雙環醇片引起甲肝患者肝功能惡化1例

劉紅云，廖紀元，周惠萍，王希君，曾 潔

(湖北科技學院基礎醫學院，湖北 咸寧 437100)

1 臨床資料

本資料來源于湖北咸寧市中心醫院。患者，女，36 歲，因厭油、發熱及尿黃2d 于2013 年2 月3 日入院。入院后檢查:甲肝IgM 抗體陽性，其他嗜肝病毒(乙肝、丙肝、戊肝)抗體陰性，總膽紅素85.8μmol/L，直接膽紅素63.6μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)2250 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶(AST)1741U/L，谷氨酰胺基轉移酶(GGT)427U/L、堿性磷酸酶382U/L，球蛋白33.8g/L。查體皮膚鞏膜黃染。追問病史27d 前曾經在極度疲倦下在甲肝疫區用未消毒餐具進餐(餐中有生蔥)，診斷為甲型肝炎。經過異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿注射液等護肝、降酶治療1 月余肝功能基本正常出院，出院后口服雙環醇片6 片/d 維持治療。后每周復查肝功能，示ALT 和AST 逐漸升高，尤其AST 升高明顯。2013 年6 月1 日因ALT131U/L，AST380U/L，GGT 134U/L 再次入院，查銅藍蛋白、甲肝抗體IgM、乙肝抗體、丙肝RNA、丙肝抗體、戊肝抗體IgM，血吸蟲抗體均正常，先后3 次檢查自身免疫性肝病抗體，1 次示平滑肌抗體陽性，另兩次正常，經異甘草酸鎂、還原型谷光甘肽注射液、熊去氧膽酸膠囊、雙環醇片治療20 余天，ALT26U/L，AST87U/L，GGT144U/L 出院，院外口服雙環醇片6 片/d，熊去氧膽酸膠囊2 粒/d 維持。院外復查示ALT、AST 逐漸升高，至2013 年8 月19 日因ALT71.9U/L，AST206 U/L，GGT 75.2U/L再次入院，第4 次檢查自身免疫性肝病相關抗體皆陰性，腸道病毒RNA、柯薩奇病毒B31 和B51IgM 及巨細胞病毒IgM 均陰性，甲、乙、丙、戊肝抗體皆陰性。肝脾、膽道、胰腺平掃+增強MRCP 示“考慮為膽囊炎、膽汁淤積”，上腹部CT平掃+增強示“考慮膽囊炎”。經異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿注射液等治療近1 月，至ALT 69U/L，AST 49U/L 出院，院外口服甘草酸二銨腸溶膠囊，肝功能恢復正常后逐漸減量直至停藥。

2 討論

考慮該患者肝功能持續不正常由雙環醇片引起的依據有:①該患者病初未服用雙環醇片時多次檢查示ALT ＞AST，服用雙環醇片1 月后(3 月底至8 月19 日)肝功能檢查皆一致示AST ＞ALT，病末期停用雙環醇片20 余天后檢查一致示ALT ＞AST。②ALT 主要存在于肝細胞漿內，AST 存在于肝細胞的胞漿(sAST)和線粒體(mAST)內。在肝細胞輕度病變時，首先釋入血的是ALT 和sAST，這時往往ALT ＞AST;而當肝細胞病損嚴重時，線粒體破壞，mAST 也釋放入血，從而出現AST ＞ALT 的情況，提示肝細胞損害的程度非常嚴重。但是該患者AST ＞ALT 的現象用病情無法解釋，首先該患者一般狀況好，其次肝臟增強MRCP 及增強CT 檢查未顯示出相關形態學改變，且該患者服用雙環醇片期間ALT 基本波動在100U/L左右，而停用雙環醇片改用甘草酸二銨腸溶膠囊后，肝功能迅速恢復正常無反復，以上均證實該患者病情并非極其嚴重，所以無法簡單用肝細胞損害程度嚴重解釋AST ＞ALT。③雙環醇片是聯苯雙酯的換代產品，而聯苯雙酯引起以AST 明顯升高為特征的肝損害，甚至發生黃疸早有報道［1，2］。該患者正是以無法解釋的持續的AST 升高為特征的肝功能異常，該特征與聯苯雙酯所致肝損特征一致。而且，也有文獻顯示雙環醇片致乙肝患者肝功能惡化，且也是導致AST ＞ALT 的嚴重肝功能異常，停藥后很快恢復正常［3］。④經多次檢查，該患者所有目前已知的導致肝功能異常的原因基本都已經排除，而甲肝為自限性疾病，該患者遷延不愈的肝功能異常找不到其他可疑原因。⑤該患者服用雙環醇片期間，肝功能異常越來越嚴重，停用雙環醇片，改用甘草酸二銨治療后，嚴重的肝功能異常短期內(1 月左右)迅速痊愈且無反復。該病史也高度提示雙環醇片導致了該患者遷延不愈的肝功能異常。另外值得一提的是雖然有文章研究證實雙環醇片不是轉氨酶抑制劑［4］，但并不能證實雙環醇的復雜體內代謝產物是通過抑制ALT 活性體現其作用。盡管有大量文獻顯示雙環醇片的肝臟保護作用［5］，但對于長期服用雙環醇片的患者如果出現以AST 升高為特征的肝功能異常，不排除是雙環醇片所致。本例報道提示雙環醇片的療效有待臨床繼續觀察。

［1］蔡晧東，盧書偉，魯巖.聯苯雙酯引起肝損害加重5例［J］.藥物不良反應雜志，2000，2(3):187

［2］白淑梅.聯苯雙酯致兒童AST 異常升高［J］.藥物不良反應雜志，2003，5(6):400

［3］劉宏，李曼.雙環醇片引起乙肝患者肝功能惡化［J］.藥物不良反應雜志，2004，6(2):115

［4］劉耕陶.雙環醇的抗病毒與肝細胞保護作用及其作用機制［J］.中國新藥雜志，2001，10(5):325

［5］楊錠洪，孟凡軍，林長裕.口服雙環醇對奧沙利鉑聯合卡培他濱方案治療胃癌患者引起肝損傷的防治研究［J］.實用癌癥雜志，2014，29(6):660