解毒散結方輔助治療晚期非小細胞肺癌臨床研究

張國磊，諸君，韓力，方志紅

上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海 200071

原發性支氣管肺癌發病率和死亡率均居我國惡性腫瘤首位[1]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%[2]，約70%的NSCLC 在確診時已進展至中晚期（Ⅲb/Ⅳ期）[3]。目前，晚期NSCLC 患者預后極差，中位生存期8～10 個月，5 年生存率低于15%[4-6]。對于驅動基因陰性的晚期NSCLC，化療仍是目前主要治療手段，但對于接受二線及以上化療的NSCLC，化療有效率僅20%，且無標準方案。部分NSCLC 患者因無法耐受化療不良反應而減量或停藥，影響療效，亟需新的療法。中醫療法可改善腫瘤患者癥狀、提高生活質量、增效減毒、延長生存期[7-8]。解毒散結方為上海中醫藥大學附屬市中醫醫院腫瘤科經驗方，臨床療效顯著。本研究采用解毒散結方輔助治療晚期NSCLC 三線治療失敗后的患者，觀察臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年9 月－2018 年12 月上海中醫藥大學附屬市中醫醫院腫瘤科住院Ⅲb/Ⅳ期NSCLC 患者208 例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各104 例。治療組脫落3 例，對照組脫落5 例。對照組年齡31～75 歲，平均年齡（60.95±8.72）歲；病程1～3 年，平均病程（1.97±0.53）年。治療組年齡40～74 歲，平均年齡（63.96±4.83）歲；病程1～3 年，平均病程（2.06±0.47）年。2 組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經上海中醫藥大學附屬市中醫醫院倫理委員會審查（2017HL-KYYS-24）。

表1 NSCLC 患者一般資料2 組比較

1.2 西醫診斷標準

參照《中國原發性肺癌診療規范（2015 年版）》[9]相關診斷標準，組織病理學或細胞病理學屬于NSCLC；采用國際肺癌研究協會2016 年第8 版分期標準[10]。

1.3 中醫辨證標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]及《中醫內科學》[12]制定熱毒瘀結證辨證標準。主癥：咳嗽，咯痰不爽，痰中帶血，胸脅背痛，胸悶氣急。次癥：口燥咽干，小便短赤，大便燥結。舌脈：舌黯紅、有瘀斑/點，苔黃膩，脈數弦滑。凡符合主癥2 項、次癥1 項，參考舌脈，即可明確辨證。

1.4 納入標準

①符合NSCLC 臨床和/或病理學診斷標準；②年齡18～75 歲，性別不限；③預計生存期≥3 個月；④一般健康狀態評分[13]≤2 分；⑤具有化療適應證；⑥治療期間未進行靶向和免疫治療；⑦停用其他抗癌藥物治療1 個月以上，已進行西醫三線治療方案無效者；⑧患者體力狀況尚好，Karnofsky 功能狀態（KPS）評分[14]≥70 分；⑨同意本研究治療方案及各項理化檢查、依從性較好、配合隨訪者；⑩患者簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①未嚴格按規定用藥；②無法判斷療效或資料不全；③合并嚴重心、肝、腎功能損害；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤合并精神及認知功能障礙；⑥嚴重凝血功能障礙或有明確出血傾向。

1.6 脫落標準

①依從性差，不能堅持治療者；②試驗過程中出現嚴重并發癥，病情惡化、必須采取緊急措施者；③試驗期間接受對本研究結果產生影響的放療、化療、靶向治療和免疫治療等；④試驗過程中因個人原因要求退出者。

1.7 研究方法

治療組予解毒散結方（石見穿60 g，石上柏60 g，白花蛇舌草60 g，半枝蓮60 g，夏枯草60 g，海藻60 g），氣虛加黃芪30 g，陰虛加沙參9 g、麥冬9 g，嘔者加生姜9 g、姜半夏6 g。上海中醫藥大學附屬市中醫醫院中藥房提供，每劑加水1 000 mL，100 ℃煎煮30 min，煎取藥液400 mL，中藥湯劑密封袋封裝，每袋200 mL，每次1 袋，每日早晚口服。21 d 為1個治療周期，共治療4 個周期。同時予鴉膽子油乳注射液（10 mL/支，廣州白云山明興制藥有限公司，批號20170311）30 mL 加生理鹽水250 mL，或復方苦參注射液（5 mL/支，山西振東制藥股份有限公司，批號Z14021231）20 mL 加生理鹽水250 mL，靜脈滴注，1 次/d，d1～d14，間隔15 d 后再行下一周期治療，共治療3 個周期。若治療期間出現疼痛，應用三階梯止痛治療方案[15]。

對照組予單藥化療方案：注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，批號20170625）1 000 mg/m2，第1 日和第8 日靜脈注射；或注射用培美曲塞二鈉（齊魯制藥有限公司，批號20140505）500 mg/m2，第1 日靜脈滴注。21 d 為1 個周期，治療4 個周期。靜脈制劑及止痛方案同治療組。

1.8 觀察指標

1.8.1 生存率評價

計算2 組患者6 個月、1 年、2 年生存率。

1.8.2 中位無進展生存期

中位無進展生存期指自接受本研究治療之日起至病情進展時間或任何原因引起死亡的時間。在末次隨訪時尚未進展或失訪患者以最后1 次隨訪為截止日期。

1.8.3 中醫癥狀積分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]原發性肺癌癥狀分級量化表，觀察患者是否存在咳嗽、咳血、胸痛、乏力和失眠，按照癥狀的無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分。各項癥狀評分之和為中醫癥狀積分。

1.8.4 安全性指標

于治療前后檢測2 組患者血常規（白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白和血小板）及肝、腎功能指標（谷氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、尿素氮、血肌酐）。

1.9 療效標準

1.9.1 近期療效

參照實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1[16]評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）＝（CR＋PR）÷總例數×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）÷總例數×100%。

1.9.2 中醫癥狀療效

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]制定中醫癥狀療效標準。評分減分率≥70%為顯著改善，30%≤評分減分率＜70%為部分改善，評分減分率＜30%或無變化為無改善。改善率（%）＝（顯著改善例數＋部分改善例數）÷總例數×100%。

1.9.3 生活質量評價標準

參考KPS 評分標準[14]制定生活質量評價標準。提高：評分上升≥10 分；穩定：評分上升或下降＜10分；下降：評分下降≥10 分。改善率（%）＝（提高例數＋穩定例數）÷總例數×100%。

1.9.4 疼痛評價標準

參照WHO 數字分級法（NRS）[17]制定疼痛評價標準，分別為無疼痛（0 分）、輕度疼痛（1～3 分）、中度疼痛（4～7 分）、重度疼痛（8～10 分）。提高：疼痛較治療前加重，NRS 評分增加；穩定：疼痛較治療前無減輕，NRS 評分不變；下降：疼痛較治療前緩解，NRS 評分下降。

1.10 統計學方法

采用SPSS26.0 統計軟件進行分析。計量資料以表示，方差齊采用t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組近期療效比較

治療組ORR 為4.95%（5/101），對照組為14.14%（14/99），2 組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組DCR 為45.54%（46/101），對照組為59.59%（59/99），2 組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組NSCLC 患者近期療效比較（例）

2.2 2 組不同時點生存率比較

2 組不同時點生存率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組NSCLC 患者不同時點生存率比較[例（%）]

2.3 2 組中位無進展生存期比較

治療組中位無進展生存期為10.2 個月，對照組為10.5 個月，2 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 2 組中醫癥狀療效比較

治療組咳嗽、乏力和失眠改善率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組咯血、胸痛緩解率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 NSCLC 患者中醫癥狀療效2 組比較

2.5 2 組治療前后Karnofsky 功能狀態評分比較

與本組治療前比較，治療組治療后KPS 評分明顯升高（P＜0.05）；2 組治療后比較，治療組KPS 評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表5、表6。

表5 2 組NSCLC 患者治療前后KPS 評分比較（，分）

表5 2 組NSCLC 患者治療前后KPS 評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

表6 2 組NSCLC 患者KPS 評分改善情況比較[例（%）]

2.6 2 組治療前后WHO 數字分級法評分比較

治療組治療前無疼痛8 例，輕度疼痛15 例，中度疼痛57 例，重度疼痛21 例；對照組無疼痛6 例，輕度疼痛19 例，中度疼痛51 例，重度疼痛23 例。2組治療后NRS 評分提高、下降情況比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表7。

表7 2 組NSCLC 患者治療后NRS 評分比較[例（%）]

2.7 2 組安全性指標比較

2 組治療前后血常規及肝、腎功能指標無異常，2 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

肺癌屬中醫學“肺積”“息賁”等范疇，《醫宗必讀》有“積之成也，正氣不足，而后邪氣聚之”。正氣不足，肺失宣降，邪氣積聚，氣滯痰阻，痰瘀膠結，釀毒致積。《仁齋直指附遺方論》有“癌者上高下深……毒根深藏，穿孔透里”，歷代眾多醫家多認為正虛、邪盛為肺癌發生發展的重要因素[18]。國醫大師周仲瑛教授尤推崇癌毒理論，提出“祛毒即是扶正”“邪不去，正必傷”，認為癌毒是肺癌發生發展的關鍵，辨治應以癌毒為核心，抗癌祛毒法應貫穿始終[19-21]。

《素問?至真要大論篇》有“客者除之……結者散之，留者攻之”，痰濁瘀血互相搏結，釀毒成積，成為“癌毒”之有形實邪。故治療肺癌應攻而除之，邪去方可正安[22]。解毒散結方以癌毒理論為基礎，通過解毒散結，祛除毒邪，達到治療肺癌的目的。方中石見穿活血化瘀、清熱解毒、散結消腫；石上柏、白花蛇舌草清熱解毒；半枝蓮清熱解毒、散瘀止血；夏枯草性苦辛，清熱瀉火、散結消腫；海藻性寒，味苦咸，可軟堅散結、化痰消腫。全方共奏解毒抗癌散結之功。《本草綱目》言石見穿“主骨痛，大風，癰腫”，研究顯示，石見穿含槲皮素、熊果酸、β-谷甾醇等多種有效成分，可通過抑制肺癌細胞增殖、誘導細胞凋亡等治療惡性腫瘤，緩解癌性疼痛[23-26]。夏枯草可通過PI3K/Akt 通路、p53 信號通路、核因子-κB 等信號通路在NSCLC 的治療中發揮作用[27]。

本研究顯示，對照組在ORR、DCR 方面優于治療組，提示化療方案在縮小瘤體方面可能確實優于中藥。在6 個月、1 年、2 年生存率和中位無進展生存期方面，化療方案雖略優于解毒散結方，但2 組差異無統計學意義，提示仍需進行更長時間的隨訪，觀察總生存期等結局指標，以判斷2 種療法的療效。治療組在咳嗽、乏力和失眠改善方面優于對照組，在咯血和胸痛改善方面無明顯差異，提示解毒散結方可明顯改善晚期NSCLC 患者中醫癥狀。

本研究顯示，治療組提高KPS 評分方面優于對照組，說明解毒散結方可明顯提高晚期NSCLC 患者的生活質量。疼痛不僅是晚期NSCLC 常見并發癥，而且化療亦會導致疼痛。KPS 評分得分越高，提示健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的不良反應，從而更有可能耐受全部治療。本研究顯示，治療組改善疼痛NRS 評分亦優于對照組。

綜上所述，解毒散結方在晚期NSCLC 三線治療后的近期臨床療效稍遜于單藥化療方案，但生存率、中位無進展生存期已接近單藥化療方案，同時可顯著改善患者的中醫癥狀、提高生活質量及緩解疼痛癥狀，且安全性較好。本研究尚存在不足，如樣本量偏少，可能導致研究結果存在偏倚；隨訪時間偏短，目標人群篩選不夠精確。今后應通過擴大樣本量，延長隨訪時間，完善結局指標，結合現代藥理學研究，進一步優化解毒散結方，篩選解毒散結方的優勢受益人群，進行深入研究。