益生菌聯合腸內營養對肺結核與2型糖尿病共病伴營養不良患者治療效果分析

唐寒梅 張勝康 顏覓 袁聃 曹涵涓 張小兵 白麗瓊 易恒仲 唐細良

近年來，肺結核與2型糖尿病共病(pulmonary tuberculosis-type 2 diabetes mellitus，PTB-T2DM)[1]在臨床上越來越常見，根據結核病發病的病因分析，成人結核病發病患者中有15%是由糖尿病因素引起[2]。已有研究表明，T2DM患者發生結核病風險是普通人群的3.59倍[3]。這對全球的結核病防控造成了很大的威脅。T2DM患者由于代謝紊亂、營養不良、免疫功能受損，導致易并發肺結核， PTB和T2DM都是慢性消耗性疾病，并發時癥狀嚴重，病情進展較快，治療效果欠佳，營養不良發生率達到35.6%～71.2%[4-6]，是結核病患者中需要重點監控及加強管理的一類人群。因此，營養支持是PTB-T2DM患者輔助治療的重要措施。本研究在糖尿病型專用腸內營養制劑的基礎上加用益生菌，探索對PTB-T2DM伴營養不良患者的治療效果，旨在為準確評價PTB-T2DM患者營養狀況并制定相關營養干預措施提供依據。

資料和方法

一、研究對象

按隨機數字表法將2018年1月5日開始在湖南省胸科醫院收治的 PTB-T2DM伴營養不良的患者納入觀察組和對照組，至2020年12月15日觀察組共納入75例，其中男60例(80.0%)，女15例(20.0%)，年齡范圍18～80歲，平均年齡(60.8±8.6)歲，營養風險篩查(nutritional risk screening 2002，NRS2002)評分為(4.5±0.9)分；對照組納入75例，治療期間，因不能繼續營養治療剔除3例，最終納入72例，其中男51例(70.8%)，女21例(29.2%)，年齡范圍18～83歲，平均年齡(57.9±10.6)歲，NRS2002評分為(4.4±0.9)分。兩組納入患者的性別分布(χ2=2.117，P=0.145)、年齡(t=1.020，P=0.311)、NRS2002評分(t=0.684，P=0.495)，差異均無統計學意義，具有可比性。

二、納入、排除和剔除標準

1. 納入標準：(1)年齡18～85歲；(2)初治肺結核患者；(3)并發T2DM患者；(4)伴有營養不良患者。PTB的診斷符合《WS 288—2017 肺結核診斷》[7]標準，T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[8]，PTB患者營養不良診斷是經營養科醫生根據《結核病營養治療專家共識》[9]專業評估后判定。

2. 排除標準：(1)嚴重心、肝、腎疾病，腫瘤，以及患自身免疫性疾病的患者；(2)嚴重糖尿病并發癥的患者(糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等)；(3)不能接受抗結核、降糖藥品治療，以及有腸內營養禁忌證患者；(4)不愿意參與研究的患者。

3. 剔除標準：治療依從性差，中途不能繼續營養治療。

三、樣本量計算

采用優劣性臨床試驗的樣本量計算公式：n=(Uα+Uβ)22P(1-P)/(P1-P0)2。n為每一組所需要的樣本量，其中α取0.05，β取0.1，P0取50.1%，P1取 25.5%[10]，計算得n=(1.65+1.28)2×2×0.378×(1-0.378)/(0.255-0.501)2≈68例，考慮10%的失訪，各組需納入75例患者，擬需納入研究對象150例。

四、研究方法

納入患者給予抗結核藥品治療及降糖藥品等常規治療并進行糖尿病飲食宣教。且兩組患者均在入組后24 h內給予本院營養科配制的低GI型腸內營養液，營養液制劑配制標準：粉劑(低GI型全營養素50 g、乳清蛋白30 g、谷氨酰胺5 g、微量元素3 g、水溶性維生素1 g、脂溶性維生素1 g)，熱量按25～30 kcal·kg-1·d-1，加適量溫開水溶解配制成600 ml乳劑，分別于每日10:00、14:00、19:00服用200 ml。觀察組在以上基礎上加用復合益生菌顆粒(上海勵成營養科技有限公司生產，2 g/包)，主要包括乳酸菌、長雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、副干酪乳桿菌等，用溫水沖服或者加入營養液中一起服用，4 g/d，兩組患者連續營養治療14 d。

五、觀察指標

營養狀態指標，包括治療前和治療14 d后血清白蛋白(Alb)、血清總蛋白(TP)、血紅蛋白(Hb)、體質量指數(BMI)；血糖指標，包括治療前和治療14 d后空腹血糖；計算：體質量變化百分比=(治療后體質量-治療前體質量)/治療前體質量×100%；不良反應指標，包括治療前和治療14 d后腹脹、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、消化道出血等胃腸道癥狀發生情況。

六、倫理學審查

本研究經過湖南省胸科醫院倫理委員會審查批準(LS2020111101)，所有納入研究者均簽署知情同意書。

七、統計學處理

結 果

一、 兩組患者營養治療前后營養狀況

1. 觀察組治療前后營養狀況：Hb、Alb、TP、BMI治療后均高于治療前，差異均有統計學意義(t值分別為5.024、3.952、4.342、4.957，P值均<0.01)(表1)。

2. 對照組治療前后營養狀況：Hb、Alb、TP治療后均高于治療前，差異均有統計學意義(t值分別為3.234、3.137、4.273，P值均<0.01)；BMI在治療前后差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

3. 觀察組與對照組營養治療14 d后比較：觀察組Hb、Alb、BMI上升值均高于對照組，差異均有統計學意義(t值分別為2.667、2.023、2.288，P值分別為0.008、0.046、0.023)(表1)。

表1 不同營養觀察指標在兩組患者治療前后的比較

二、兩組患者營養治療前后血糖水平比較

1. 觀察組治療前后血糖水平：觀察組治療后空腹血糖為(7.18±1.91) mmol/L，低于治療前的(9.50±3.55) mmol/L，差異有統計學意義(t=6.073，P<0.05)。

2. 對照組治療前后血糖水平：對照組治療后空腹血糖為(8.08±3.55) mmol/L，低于治療前的(9.52±4.37) mmol/L，差異有統計學意義(t=8.510，P<0.01)。

3. 觀察組與對照組營養治療14 d后血糖水平：觀察組空腹血糖為(7.18±1.91) mmol/L，低于對照組的(8.08±3.55) mmol/L，但差異無統計學意義(t=1.438，P=0.151)。

三、兩組患者營養治療期間胃腸道反應

在整個營養治療期間，觀察組患者腹脹、腹瀉、便秘發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。而出現惡心、嘔吐癥狀兩組之間差異均無統計學意義(P值均>0.05)，兩組均未出現消化道出血的情況。在治療期間發生上述癥狀的患者給予對癥處理后均有好轉(表2)。

表2 兩組患者營養治療期間胃腸道反應比較

討 論

近年來，PTB和T2DM的關系得到越來越多學者的關注，結核病與T2DM共病患者的預后欠佳，與無T2DM的PTB患者相比，具有更高的治療失敗率、復發率和病亡率[11]。這兩種疾病的共病，對全球公眾健康的影響要遠遠高于單一PTB或者T2DM的危害[12]。呂和等[13]對PTB-T2DM患者調查研究顯示，PTB-T2DM患者能量、蛋白質、脂肪、碳水化合物攝入均明顯低于T2DM患者。也有研究表明，PTB-T2DM患者大多存在不同程度的營養不良，且大多數為蛋白質-能量營養不良[4]。一方面，T2DM患者血糖控制與飲食密切相關，需控制熱量、適量蛋白質飲食，且需要終生營養治療。另一方面，肺結核患者由于處于高代謝狀態，需要進食高熱量、高蛋白飲食糾正負氮平衡，兩種疾病共存時，既要保證營養，又要控制血糖穩定，無疑增加了患者出現營養不良的機會。因此，這類患者營養支持必不可少，《結核病與糖尿病共病的治療管理專家共識》[1]也將營養支持作為結核病與T2DM共病的治療管理中不可缺少的一部分。

本研究中，觀察組和對照組患者均選用低GI型腸內營養，結果顯示腸內營養能夠有效改善患者的營養狀況，提高免疫力，同時有利于控制患者的血糖水平，這與國內學者研究結果一致[14-15]。張勝康等[16]對耐多藥結核病患者應用腸內營養治療，也取得較好效果。合理的腸內營養能夠改善機體營養狀況，促進胃酸分泌和胃腸蠕動，維護胃腸道黏膜屏障功能，減少細菌易位，從而減少感染性癥狀的發生[17-18]。

本研究發現，益生菌聯合腸內營養能更好地改善PTB-T2DM患者腸道功能，這表明乳酸菌、長雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌等益生菌能夠有效糾正腸道菌群失衡，維持腸道黏膜屏障完整性，降低腸道并發癥發生風險。一般情況下，腸內營養過程中可能會出現腹脹、腹瀉、便秘等不耐受的癥狀，并且胃腸道反應在抗結核藥品和降糖藥同時治療時最常見。有研究提示，當兩者聯用時，30%的患者會出現胃腸道反應，若不及時干預，則會影響治療效果以及降低患者依從性，對整個治療過程產生負面影響[19]。近年來，益生菌在PTB-T2DM患者中的應用越來越廣泛，Lin等[20]研究發現，通過給患者補充益生菌干酪乳酸菌可以改善抗結核藥品治療導致的胃腸道反應，有助于抗結核治療中腸道菌群紊亂的恢復。Ejtahed 等[21]給T2DM患者每日添加300 g益生菌酸奶后發現，糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平顯著降低，且紅細胞超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性均顯著增加。

本研究不足之處：(1)營養干預時間過短，影響試驗結果的有效性，未來研究會進一步延長觀察時間。(2)本研究納入的觀察指標較少，缺少患者感染、免疫等評價數據，在今后的研究中將進一步補充完善，并進行有關不同預防和治療措施的對比研究。(3)本研究存在一些潛在偏倚，尚需要高質量多中心研究進行驗證。

綜上所述，益生菌聯合腸內營養用于PTB-T2DM患者的治療，可以明顯改善患者的營養狀況，調節患者腸道菌群，提高消化和吸收能力，減少胃腸道不良反應的發生，促進疾病康復。