氣管支氣管結核的局部藥物治療進展

李瑩 曹益瑞 陶紅竹 袁浩 余芋娟

氣管支氣管結核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是指發生在氣管和支氣管黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結核病。早期臨床表現缺乏特異性，檢查手段受限，極易漏診誤診。有文獻報道，肺結核患者中TBTB的發病率差異很大，從6%～54%不等，女性多見[1-2]。根據支氣管鏡鏡下表現，可分為6種類型：Ⅰ型(炎癥浸潤型)、Ⅱ型(潰瘍壞死型)、Ⅲ型(肉芽增殖型)、Ⅳ型(瘢痕狹窄型)、Ⅴ型(管壁軟化型)、Ⅵ型(淋巴結瘺型)[1]。

近年來，隨著支氣管鏡和支氣管介入技術的逐漸普及和發展，TBTB的檢出率大幅提高，治療手段也日益豐富，除全身抗結核藥物治療外，也發展出了基于TBTB不同類型及分期的個體化介入治療方式[3]，如氣道內局部給藥、球囊擴張、冷凍、熱消融及支架置入等。其中，氣道局部給藥操作最為簡單，可使藥物直接到達病灶，大幅提高局部藥物濃度，起到有效抗菌、快速痰菌陰轉、促進病灶吸收、防止瘢痕狹窄等作用，臨床應用廣泛。而對于如何選擇氣道內局部用藥的藥物種類，雖國內外均有相關病例報道及研究，但多為個案報道、回顧性或小樣本的經驗性治療與探討，尚缺乏統一的操作規范及用藥種類、劑量、療程等方面的指導方案。基于此，筆者就國內外TBTB氣道內局部用藥及研究進展進行綜述，以期為TBTB的局部治療提供快速有效的組合方案。

一、TBTB局部抗結核藥物治療的常用方法及療效評估

1.霧化吸入：該方式因其無創傷、操作簡便、患者易于接受而被廣泛應用。異煙肼作為一線抗結核藥品，其針劑的應用最為廣泛，通常使用標準為0.05～0.2 g/次、2次/d、2～3個月，既可單獨應用，也可與其他藥品如阿米卡星、鏈霉素等聯合霧化[2，4-9]。阿米卡星在與異煙肼聯合使用時，使用標準為0.2 g/次、2次/d、2～3個月；而鏈霉素因其具有耳毒性，使用相對較少，Rikimaru等[10]早期曾嘗試將鏈霉素與糖皮質激素聯合霧化以預防進行性支氣管狹窄，肖芃等[4]也曾在強化期采用鏈霉素(0.5 g/次，2次/d)與異煙肼聯合霧化。而利福平霧化給藥的報道較少，有研究者設計了兩種霧化吸入治療方案[異煙肼+利福平(0.225 g/次，2次/d，3個月)與異煙肼+阿米卡星]，研究兩者對菌陽TBTB患者的有效性和安全性，結果顯示，二者療效相當，且在治療的第65天，所有患者痰涂片均陰轉，且無耐藥菌株出現，在治療的第3個月末，所有患者支氣管鏡檢查均可見黏膜下浸潤病灶和黏膜糜爛、潰瘍及肉芽組織等病灶基本吸收和愈合，說明兩種方案安全有效[8]。另外，王建云等[11]在標準抗結核治療方案的基礎上加用了硫酸卷曲霉素霧化吸入2個月，結果提示治療組纖維支氣管鏡鏡下總改善率為88.4%，明顯高于對照組(50.0%)，但該研究樣本量較少，僅86例，代表性有限。

2.經支氣管鏡病灶部位噴灑及注射：隨著支氣管鏡應用的普及，經支氣管鏡病灶部位噴灑、注射抗結核藥物也得到了廣泛應用。局部噴灑灌注主要用于炎癥浸潤型(Ⅰ型)和潰瘍壞死型(Ⅱ型)，局部注射主要用于肉芽增殖型(Ⅲ型)和淋巴結瘺型(Ⅵ型)。據文獻報道，異煙肼(0.1～0.4 g/次)聯合阿米卡星(0.2 g/次，偶有0.4 g/次)方案在非耐藥結核病治療中最為常用[6,12-18]。而利福平常與異煙肼聯合使用，劑量為0.3 g/次[18-19]。鏈霉素局部注射及灌注(劑量為0.5～1.0 g/次)在早期的報道中也有應用[4,20]，但近年少有報道。曾迎春等[21]和李慶偉等[22]還在異煙肼與阿米卡星的基礎上，聯合左氧氟沙星(0.1～0.2 g/次)進行局部灌注。以上局部注射及灌注治療，通常會根據患者對氣管鏡的接受程度、治療后的臨床癥狀，以及鏡下病灶改善情況采用1～2次/周，療程1～3個月的策略。

總體來看，霧化吸入及氣管鏡下局部注射和灌注噴灑均取得了較好的療效，治療組的臨床癥狀改善率、痰菌陰轉率、影像學病灶吸收率、肺功能改善率等指標均優于對照組[6,14-17,19,23]，外周血中CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值、血清γ-干擾素水平也均明顯高于對照組[16]，而血清及肺泡灌洗液中的腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平均明顯低于對照組[16,18,22]，這些療效也在耐藥結核病患者中得到了相同的結論[23-24]。但也有研究提示，霧化吸入異煙肼和鏈霉素雖對TBTB患者的呼吸道癥狀有一定改善，但對于痰菌陰轉、肺部病灶的吸收及防止支氣管狹窄沒有明顯的作用[25-26]。

值得注意的是，抗結核藥物全身化學治療是治療TBTB的基石，初治結核病的總療程應不少于12個月，耐多藥及廣泛耐藥結核病則要求總療程至少24個月，甚至更長[1]。故有專家指出，氣道局部給藥應與全身化療方案用藥一致，否則，單獨長期氣道局部給藥易產生耐藥結核病[27]。

二、 TBTB的局部藥物治療研究進展

隨著對TBTB認識的不斷深入，除常規局部抗結核藥物治療外，人們也開始重視氣道狹窄這一并發癥以及耐藥結核分枝桿菌感染問題，并因此進行了一系列藥物及其組合方案的探索；同時，隨著介入技術的進步，淋巴結穿刺給藥、冷熱消融、球囊擴張等新的治療手段也逐步得到發展。此外，抗結核藥物較高的不良反應發生率，也促使新型吸入性抗結核制劑成為當前的研究熱點。

(一)預防及治療結核性氣道狹窄

TBTB容易并發肉芽組織增生、瘢痕形成、氣道軟化，直接導致支氣管狹窄或阻塞，甚至肺不張及肺損毀等嚴重后果。由于青壯年免疫反應強，服藥依從性差，病灶常處于反復增生修復中，更容易出現瘢痕狹窄型支氣管結核[28]。Chung和Lee[29]對81例TBTB患者進行了每月1次的支氣管鏡檢查，結果發現，34例活動性干酪樣結核病患者中有22例轉為瘢痕狹窄型，11例炎癥浸潤型患者中有7例轉為瘢痕狹窄型，10例肉芽增殖型患者中有7例進展為瘢痕狹窄型，但原有的7例瘢痕狹窄型患者無明顯好轉。結合臨床實踐認為，一旦出現氣道狹窄閉塞、肺不張、肺損毀后，無論是外科手術還是反復進行氣管內鏡下介入治療或支架置入，肉芽增生、再狹窄、支架移位、痰液引流不暢及反復感染等問題均比較突出，使患者面臨更大的經濟及心理負擔。基于此，研究者希望在病情進展早期就能夠通過藥物的使用達到預防及治療氣道狹窄、緩解呼吸困難癥狀并保全肺功能的目的。

1.糖皮質激素的應用：糖皮質激素作為強大的抗炎藥物，具有抑制肉芽組織生長及瘢痕增生等作用。但研究者嘗試了各種糖皮質激素的應用，并沒有得到相對一致的結論，存在較多爭議[30]。 Yaguchi等[31]針對4例潰瘍型TBTB患者給予支氣管鏡噴灑400 mg丙酸氟替卡松滴鼻液或10 mg曲安奈德(每1～2周1次)，隨訪發現2例治療有效。方育霞等[12]以地塞米松2.5 mg局部灌注治療潰瘍壞死型TBTB患者，發現治療組96.88%的患者未發生或僅有輕度狹窄。蔡向敬等[32]以球囊高壓擴張聯合曲安奈德治療120例結核性支氣管狹窄患者，用注射針沿狹窄管腔環形注入50 mg曲安奈德，每點注入量為0.1～0.2 ml，結果發現，依據美國胸科協會評級標準，試驗組患者氣促指數評分明顯低于常規組，第一秒用力呼氣容積明顯高于常規組。布地奈德作為呼吸道最常用的吸入性糖皮質激素之一，以1 mg/次、2次/d、3個月療程進行霧化，有助于局部病灶的吸收[7]。就不良反應來說，糖皮質激素與結核感染及播散的相關性也引起了人們的關注。有研究顯示，吸入糖皮質激素與結核病灶的播散無關，試驗組在治療過程中未出現肺部結核病灶播散[7]，但發現丙酸氟替卡松可能增加非結核分枝桿菌的感染風險，而布地奈德沒有相關證據[33]。另有研究表明，在慢性阻塞性肺疾病患者中，相較于布地奈德聯合長效β2受體激動劑福莫特羅，丙酸氟替卡松聯合長效β2受體激動劑沙美特羅發生活動性結核病的風險更高[34]。我國《氣管支氣管結核診斷和治療指南(試行)》[1]提出，為防止濫用糖皮質激素，必須在強有力的抗結核治療方案基礎上使用糖皮質激素，針對TBTB推薦短期霧化吸入或氣道內局部用藥，尤其是對存在嚴重炎癥反應的Ⅰ型和Ⅱ型TBTB。

2.絲裂霉素的應用：絲裂霉素C是一種抗腫瘤類抗生素，對成纖維細胞增殖具有明顯的抑制作用。一項納入了13項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，對于良性氣道狹窄患者，在單純氣道介入治療的基礎上聯合絲裂霉素C可明顯改善患者氣促癥狀，減少介入治療頻次及不良反應，患者總體耐受較好[35]。國內外也有研究將絲裂霉素C應用于結核性氣道狹窄患者[36-38]，但目前仍缺乏相關治療中大樣本隨機對照研究，也沒有最佳劑量、給藥時間及療程的共識或指南。Huan等[38]研究表明，絲裂霉素C可促使TBTB病灶內基質金屬蛋白酶-1、γ-干擾素和轉化生長因子-β活性的增加，7例繼發于TBTB的氣道狹窄患者接受了氣管鏡鏡下球囊擴張聯合絲裂霉素C的局部治療，采用0.4 mg/ml濃度的絲裂霉素C浸泡紗布球，分別敷于狹窄節段的上、中、下部位各2 min，結果發現，4例治療成功，3例在短期內狹窄復發，但均未出現與絲裂霉素C相關的并發癥；復發原因考慮與其并發支氣管軟化及狹窄環長度較長有關。

3.無水乙醇的應用：作為一種脫水劑，無水乙醇能直接使活細胞蛋白質凝固、細胞死亡和生化酶滅活，產生局部無菌性壞死，既往多用于腫瘤內注射治療，但在支氣管鏡引導下局部注射無水乙醇治療24例結核性中央氣道瘢痕狹窄患者的研究中也取得了較滿意的效果[39]。

(二)耐多藥TBTB的局部用藥

近年來，耐藥結核病不斷增加。鄺浩斌等[40]發現75.71%的耐多藥肺結核患者并發TBTB，提示TBTB是發生耐多藥肺結核的危險因素。Roberts-Witteveen等[41]研究指出，單純抗結核藥物治療耐多藥肺結核并發TBTB患者的痰菌陰轉率較低，認為與其病灶局部藥物濃度低，壞死物及分泌物阻塞致藥物難以滲入病灶有關。由于支氣管鏡介入治療一方面可有效暢通氣道、加強引流，另一方面也可通過局部用藥提高病灶藥物濃度，尤其對難治的耐藥結核病可產生較好的治療效果。耐藥TBTB的局部治療方案相較于非耐藥結核病方案，研究者更傾向于多藥聯合，或劑量和療程均超過非耐藥結核病。高云[42-43]經支氣管鏡清除局部分泌物及壞死物、鉗除肉芽組織后，分別采取“異煙肼0.1 g+阿米卡星0.2 g+左氧氟沙星0.1 g+利福噴丁0.15 g”四聯方案(每2周1次，連續12周)和“左氧氟沙星0.4 g+阿米卡星0.4 g”方案(1次/周，連續1個月)局部灌注治療兩組耐多藥肺結核并發TBTB患者，均取得了較滿意的療效。另3位研究者也采用兩種兩聯方案[即：異煙肼0.2 g+阿米卡星0.4 g(1次/周)和阿米卡星0.4 g+甲硝唑0.2 g(1次/周)]分別進行研究，并將局部用藥時間均延長至6個月，發現異煙肼組痰菌陰轉率、病灶吸收率及空洞閉合率均高于甲硝唑組[24,44-45]。

(三)局部用藥給藥方式

1.淋巴結穿刺注藥：該用藥方式主要用于Ⅵ型(淋巴結瘺型)TBTB。王曉平等[46]根據CT掃描提示的淋巴結位置向淋巴結內注入異煙肼(0.2 g/次)，1次/周，待病情改善后用藥頻次調整為每2周1次，治療效果顯著。隨著超聲內鏡引導下經支氣管針吸活檢術(EBUS-TBNA)的應用，淋巴結的定位、穿刺、注射更加精準，安全性也進一步得到提高，可以通過這一方式更加深入地將藥品注射到病變淋巴結的深部，可以很好地完成淋巴結壞死液化部位的準確定位、液化壞死物的精準抽吸及清除、淋巴結大小的觀察及測量，以及治療初期前后療效的對比[47]。

2.局部用藥聯合其他介入治療方法：隨著呼吸介入技術的發展，冷凍、熱消融、激光、球囊擴張等技術越來越多地應用于TBTB治療領域。在全身抗結核治療的基礎上，局部抗結核給藥聯合不同的介入技術也取得了良好的臨床療效。郭春輝等[48]研究表明，對于炎癥浸潤型TBTB，抗結核藥物灌注聯合冷凍治療對病程早期的痰菌陰轉率、病灶吸收率及臨床癥狀好轉率均明顯優于單純藥物灌注組。對于淋巴結瘺型TBTB，肖陽寶等[47]采用淋巴結內注射抗結核藥物聯合冷凍治療，唐飛和呂莉萍[49]采用支氣管鏡下冷熱聯合消融治療并經導管注入抗結核藥物，均取得較好的療效，且無大出血、穿孔、氣胸、支氣管-縱隔瘺等嚴重并發癥。而國外研究者采用絲裂霉素C聯合激光或球囊擴張治療結核性氣道狹窄也取得了一定的療效[36-38]。

(四)新型吸入性抗結核藥物

由于抗結核全身用藥的不良反應發生率較高，常導致患者治療依從性不佳，吸入性給藥方式則成為近年來的研究熱點，研究者也逐步嘗試將新出現的抗結核藥品用于結核病的局部治療中，但大多仍處于實驗階段。

1.貝達喹啉：該藥是治療成人耐多藥結核病的新藥，中華醫學會結核病學分會發布的《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[50]將貝達喹啉作為A組藥物，指出多種含貝達喹啉的化療方案治療耐多藥結核病或廣泛耐藥結核病均取得了較高的治療成功率，但口服可能引起肝功能指標的升高和心律失常(Q-T間期延長)等不良反應[51]。Momin等[52]已研制出高霧化效率的貝達喹啉干粉顆粒，在體外具備抗結核分枝桿菌活性，且能在1個月內保持穩定儲存，但尚需進一步體外動物實驗驗證其體內有效性及安全性。

2.硫酸卷曲霉素：該藥品為多肽類結構的二線抗結核藥物，靜脈滴注時血藥濃度達峰時間短，但無法長時間維持最低抑菌濃度，因此推薦深部肌肉注射給藥[51]。有研究者將其制成干粉吸入制劑，單次吸入300 mg后血藥濃度即可迅速達到結核分枝桿菌的最低抑菌濃度，且受試者耐受性良好[53]。此外，卷曲霉素與CPZEN-45的噴霧干燥復合粉劑直接局部給藥至豚鼠肺部后，其體內的藥代動力學顯示局部藥物濃度及全身生物利用度均較高[54]。

3.粘桿菌素：該藥品是一種抗菌性多肽，有較強的抗革蘭氏陰性細菌作用。目前，可以吸入給藥的粘桿菌素已成功用于囊性纖維化患者和機械通氣相關肺炎患者中革蘭氏陰性菌耐藥性肺炎患者的治療中[55]。研究還表明，通過吸入干粉粘桿菌素，能夠迅速產生效應所需的局部藥物濃度，起到增強異煙肼和丁胺卡那霉素對結核分枝桿菌的抗菌活性，降低發生耐藥風險的作用[55]。Akkerman等[56]首次將吸入性粘桿菌素應用于1例廣泛耐藥結核病患者并取得了治療成功，但仍缺乏大樣本的臨床研究。

4.利福平：作為最常用的一線抗結核藥品，研究者已成功將其裝載到一種噴霧干燥納米復合物中，并進行了體外細胞毒性研究，觀察到利福平可在肺部有效分布，證明其藥物作用可局部化，并顯示該復合物能降低藥物對肺泡基底上皮細胞的毒性，可減少全身不良反應；同時，納米復合微粒也起到良好的緩釋和持續性作用[57]。一篇國外的綜述報道中涉及了正在研究的不同策略和功能性賦形劑的配方方法，但目前為止，還沒有任何配方能夠成功進入商業臨床試驗[58]。也尚無應用于臨床的報道。

5.Spectinamide 1599：該藥口服生物利用度有限，且與皮下注射同等劑量相比較，經肺部給藥具有更高的局部暴露和抗菌活性，故作為治療結核病替代化合物庫中的一種吸入性主要候選藥物可用于治療耐藥結核病。在一項研究中，研究者分離和培養了肺源性樹突狀細胞，作為抗細胞內抗結核分枝桿菌藥物療效的篩選系統，當使用Spectinamide 1599與γ-干擾素聯合治療被結核分枝桿菌感染的肺源性樹突狀細胞時，觀察到強烈的協同效應，可將細胞內結核分枝桿菌的菌載量降低到檢測極限以下，但目前對其協同作用的機制并不清楚[59]。Stewart等[60]制備了一種Spectinamide 1599和L-亮氨酸混合物(一種常見的賦形劑)的噴霧干燥粉末，并通過小鼠試驗初步證實了其作為一種吸入性抗結核藥物的可行性。

三、存在的問題與展望

抗結核藥物發生不良反應的風險較高，是人們關注的重點問題之一。局部用藥是否會與全身用藥產生同樣的藥物不良反應，目前研究甚少。有文獻報道，少部分患者在經支氣管鏡注藥后出現低熱、氣胸、咯血、咽喉不適、聲音嘶啞等不良反應[4,6]，但這些不良反應大多與支氣管鏡操作的并發癥有關。在抗結核藥物常見的胃腸道反應、肝功能損傷等不良反應中，研究者并未發現全身治療組與全身+局部治療組的發生率有差異[17-18,43]。另外，有關局部用藥對抗結核藥物全身血藥濃度的影響的研究也較少。Rikimaru等[61]在9例志愿患者中測量吸入鏈霉素后的血藥濃度，發現霧化給藥后血清中鏈霉素的濃度很低。張亮等[62]也研究了TBTB患者霧化吸入阿米卡星后的藥物分布，結果顯示，相較于靜脈滴注，霧化吸入者氣道分泌物中的阿米卡星藥物濃度遠高于結核分枝桿菌最低抑菌濃度，而血漿中的藥物濃度卻遠低于其毒性濃度，認為霧化吸入阿米卡星安全有效。此外，目前尚未對局部抗結核藥物是否存在誘導耐藥的問題進行研究，也沒有專門針對氣道用藥的劑型，故目前局部給藥均使用靜脈制劑，但應重視藥物輔料對氣道黏膜可能產生的不良刺激。經氣道局部用藥還存在藥物停留時間較短、擴散至非病變部位，以及氣管鏡抽吸或患者咳嗽等原因造成藥物損失等不足，如能在注射用抗結核藥物中加入適量的高聚物或共聚物等制成賦形劑或緩釋劑，延長抗結核藥物在局部病灶的作用時間，則有望進一步提高治療效果[1]。

綜上所述，TBTB作為肺結核的一種特殊類型，往往病情進展迅速，易誤診漏診，短期內可造成氣道狹窄、阻塞、肺損毀。支氣管鏡早期介入干預是診斷和治療TBTB最有效的方法。在全身抗結核治療的基礎上，應根據支氣管鏡下病灶的不同類型、病變所處的不同階段、患者耐受情況等選擇個體化局部用藥方案，以提高治療效果、改善預后。目前，尚無TBTB局部用藥的統一操作規范以及用藥種類、劑量、療程等指導方案，尚需大樣本臨床研究及更多的循證醫學證據。