2019年廣東省連江口鎮≥5歲常住人口肺結核主動篩查策略實施效果分析

吳惠忠 周芳靜 廖慶華 陳亮 賴曉宇 余美玲 溫文沛 周琳

目前，我國位居全球30個結核病高負擔國家第三位[1]，終結結核病目標任重道遠。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示，結核病疫情雖有所下降，但有癥狀而未就診的活動性肺結核患者較2000年增加了約10%，達53.2%[2]，且無癥狀肺結核患者的比例也明顯增加。這提示僅靠因癥就診的結核病被動發現策略已難以適應當前的結核病防控要求。2019年底，廣東省借鑒我國1979年以來歷次結核病流行病學抽樣調查的經驗，在國家“十三五”科技重大專項結核病示范區——廣東省清遠市英德市連江口鎮開展了現場流行病學調查，以了解主動篩查策略對提高患者發現水平的實施效果，現報道如下。

對象和方法

一、研究對象

2019年12月，以居委會(村)為單位，采用整群隨機抽樣的方法從廣東省清遠市英德市連江口鎮11個居委會(村)抽取2個單位作為研究現場，城鎮點和農村點各1個，共計5429名常住人口。居委會(村)需符合約1500名/單位常住人口的要求。最終選擇2800名≥5歲的常住人口作為篩查對象。其中，男性1216名(43.43%)，女性1584名(56.57%)；年齡范圍為5～93歲，年齡中位數(四分位數)為52(40，61)歲。社會人口學特征分布見表1。本項目已通過中國臨床試驗注冊中心及廣東省結核病控制中心倫理委員會的倫理審查，所有篩查對象均經知情同意并自愿簽署知情同意書(<18歲者由其監護人簽署)，且排除妊娠期女性。常住人口指篩查時居住在本地的戶籍人口，或篩查時居住在本地且已在/能在本地居住6個月及以上的非戶籍人口。

表1 廣東省清遠市英德市連江口鎮2800名肺結核主動篩查對象的社會人口學特征分布情況

二、調查方法

1.調查方式：采用集中調查為主，補充調查為輔的組織形式。前者以居委會(村)為單位，組織居民集中到居委會(村)辦公點參加問卷調查和結核病可疑癥狀篩查；后者在完成集中調查的基礎上，由基層醫療衛生機構(社區衛生服務中心或鄉鎮衛生院)進行補充檢查項目。

2.篩查流程：(1)問卷調查：對所有篩查對象開展。問卷內容主要包括：①社會人口學特征，如性別、年齡、職業、受教育程度、婚姻狀況等；②生活行為方式，如吸煙、飲酒、飲食習慣、睡眠情況等；③既往史和結核病接觸史，如既往罹患結核病、慢性支氣管炎、高血壓、糖尿病，以及結核病接觸史等；④職業暴露因素，如粉塵接觸史、柴火煮飯等；⑤體格檢查，如身高、體質量、血壓、脈搏等。18歲以下或理解障礙者由其監護人完成。(2)肺結核可疑癥狀篩查：包括咳嗽、咳痰、咯血、盜汗、胸痛、氣短、食欲減退、體質量減輕等。(3)結核感染篩查：采用γ-干擾素釋放試驗(IGRA)。(4)胸部數字影像(digital radiography，DR)檢查：采用胸部DR攝片。對于5～14歲人群，可在肺結核癥狀篩查的同時進行IGRA檢測，待2 d后對兩者任一陽性者進行胸部DR攝片檢查，并留存3份痰液標本分別進行痰涂片、痰培養和分子生物學病原學檢測；而對于≥15歲人群，可在肺結核癥狀篩查的同時進行胸部DR攝片和IGRA檢測，對三者中任一陽性者均留存3份痰液標本進行痰涂片、痰培養和分子生物學病原學檢測[3]。

3.IGRA檢測：采集受檢者3 ml外周靜脈血至肝素鋰抗凝管，按1 ml/管分別置于陰性對照管(Nil管)、陽性對照管(Mitogen管)和結核特異抗原管(TB-Ag管)，中等力度振搖試管10次，使血液與管壁內壁充分接觸，再將血液樣本及時送往英德市慢性病防治醫院，采用QuantiFERON-TB Gold In-Tube (簡稱“QFT-GIT”)方法檢測其相應γ-干擾素(IFN-γ)濃度，得出Nil、TB-Nil和Mitogen-Nil數值。空腹抽血和QFT-GIT檢測均嚴格按照標準操作規范進行，并在48 h內將檢測結果反饋至調查現場。QFT-GIT檢測結果的判讀標準為：TB-Nil≥0.35 IU/ml且≥25% Nil判定為陽性；Mitogen-Nil≥0.5 IU/ml，TB-Nil≥0.35 IU/ml但<25% Nil，或TB-Nil<0.35 IU/ml，判定為陰性；其他情況判定為不確定。

4.質量控制及患者管理：參照《WS 288—2017 肺結核診斷》標準，并結合調查對象既往史、臨床癥狀、胸部DR檢查、實驗室檢查及診斷性抗感染治療等結果，由專家小組對肺結核進行診斷。調查時已登記治療的肺結核患者以調查時實驗室檢查結果為依據。將所有診斷為肺結核(包括病原學陽性和臨床診斷)的患者病案信息及時錄入到《結核病管理信息系統》中，并實施治療管理工作。

三、統計學處理

采用EpiData 3.1軟件建立數據庫，雙人平行錄入數據，利用R 3.6.2軟件進行數據的統計分析。計數資料以“例[率(%和/10萬)]”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。以肺結核臨床診斷為參照標準，通過敏感度(95%CI)、特異度(95%CI)和受試者工作特征曲線下面積(AUC)等評價不同主動篩查策略的診斷價值。AUC<0.5，說明不符合真實情況，在實際檢測中極少出現；AUC=0.5，說明診斷方法無作用，無診斷價值；AUC介于0.5～0.7，說明準確性較低；AUC介于0.7～0.9，說明有一定準確性；AUC>0.9，說明準確性較高；AUC越接近于1，說明診斷效果越好。

結 果

一、不同主動篩查策略的篩查結果

2800名篩查對象中，有肺結核可疑癥狀者272例(9.71%)，IGRA陽性617例(22.04%)，胸部DR異常者301例(10.75%)；DR異常者中疑似肺結核患者67例(22.26%)。

288名5～14歲人群中，城鎮點83名，農村點205名。肺結核可疑癥狀篩查中僅發現10例可疑癥狀者，發現率為3.47%；而IGRA陽性者27例，感染率為9.38%(27/288)；胸部DR異常者2例；病原學檢測結果均為陰性，未發現活動性肺結核患者。其中，在10例可疑癥狀者中僅1例IGRA陽性、1例胸部DR異常；在278名癥狀篩查陰性者中，IGRA陽性者26例，胸部DR異常者1例(經專家組判定為脊柱側彎、非結核病變)。具體見圖1。

2512名≥15歲人群中，城鎮點1393名，農村點1119名。肺結核可疑癥狀篩查中共計發現262例可疑癥狀者，發現率為10.43%；而IGRA陽性者590例，感染率為23.49%；300例(11.94%)胸部DR異常者；三者任一異常者共計954例，發現率為37.98%(954/2512)。其中，胸部DR異常者中，67例(22.33%)為疑似活動性肺結核病變，137例(45.67%)為非活動性肺結核病變，96例(32.00%)為非結核病變。具體見圖2。

二、肺結核檢出情況及其影響因素分析

2800名篩查對象中，共確診活動性肺結核患者8例，發現率為285.71/10萬。其中，病原學陽性確診患者5例，病原學陰性臨床診斷患者3例(1例有可疑癥狀，1例IGRA篩查陽性，胸部DR均異常)；初治7例，復治1例。8例確診患者均為男性，其病原學陽性和活動性肺結核的發現率均明顯高于女性；且病原學陽性肺結核僅出現在40～64歲年齡組，活動性肺結核中也有7例分布于40～64歲年齡組，與其他年齡組發現率差異均有統計學意義；調查還發現，農村點的病原學陽性患者和活動性肺結核患者發現率均高于城鎮點，見表2。

表2 廣東省清遠市英德市連江口鎮2800名篩查對象不同特征組肺結核發現情況

三、不同主動篩查策略檢出活動性肺結核患者情況

篩查結果顯示，8例活動性肺結核患者均來自≥15歲人群，除1例在調查前已在《結核病管理信息系統》中登記為肺結核且正在接受治療外，其他7例均為新發現患者；3例為有肺結核可疑癥狀者，7例為胸部DR異常者，4例為IGRA陽性者；6例為有可疑癥狀或IGRA陽性者，7例為有肺結核可疑癥狀或胸部DR異常者，8例為IGRA陽性或胸部DR異常者。以臨床診斷為參照標準，相較于其他篩查策略，胸部DR攝片篩查的敏感度和特異度最優，分別為7/8和88.28%(2207/2500)，AUC最大(0.88)；其次是可疑癥狀+胸部DR攝片篩查，敏感度和特異度分別為7/8和79.99%，AUC為0.84。見表3。

表3 不同主動篩查策略對廣東省連江口鎮2512名≥15歲篩查對象中活動性肺結核的檢測效能

討 論

發現和治愈肺結核是當前控制結核病疫情的最有效措施[2]。但我國目前仍主要采取因癥就診的被動發現方式，已不能滿足現階段結核病防控的需要，不斷提高患者發現水平已成為當前結核病防治工作的關鍵。近年來，國內外學者對主動篩查策略進行了一系列研究，但多針對于高疫情流行地區的目標人群，如老年人、學生、并發糖尿病或高血壓、肺結核患者密切接觸者及可疑癥狀者等[3-5]。廣東省是人口大省，存在各地區經濟發展不平衡現象，粵東西北地區屬于經濟欠發達地區，結核病疫情處于中等流行水平，采取何種方式提高該地區肺結核患者早期發現水平，對快速降低全省結核病疫情非常重要。此次選擇粵北地區連江口鎮作為流行病學調查現場，可以為粵東西北地區實施結核病主動篩查策略提供參考。本次調查結果顯示，活動性肺結核患者的主動篩查發現率(285.71/10萬)是該地區2019年肺結核登記率(50/10萬)的5.71倍，也是云南省肺結核主動篩查發現率的2.2倍[6]，表明實施主動篩查策略可有效提高活動性肺結核的發現水平，是被動發現方式的有益補充。本次篩查發現8例活動性肺結核患者，僅1例為在治患者，其他7例均為新發現患者，貢獻了7/8的發現率，高于江蘇省對農村社區人群開展主動篩查的貢獻率(62.3%，132/212)[7]，提示本地區結核病疫情不容樂觀，需加強患者發現工作。另外，本次篩查結果未發現低體質量指數、活動性肺結核患者密切接觸者、并發糖尿病等因素與檢出肺結核患者的相關性，與以往研究不同[8-9]，認為可能與地區經濟發展水平、年齡組構成、樣本量較少有關。

結合不同篩查策略的發現水平分析，8例肺結核患者中，3例為有肺結核可疑癥狀者，7例為胸部DR異常者，4例為IGRA陽性者；檢測效能結果顯示，胸部DR攝片篩查具有最優的敏感度和特異度，且AUC最大(0.88)，說明胸部DR檢查對肺結核診斷的效能最高，與彭紅等[7]研究胸部X線攝片篩查敏感度達到92.7%的結果類似，提示在經濟欠發達地區定期開展胸部DR攝片篩查對于肺結核的早發現有臨床實際意義。本調查還顯示，肺結核可疑癥狀檢出率僅為9.71%，接近貴州地區的相關研究結果(8.91%)[10]，且作為成本最低的結核病癥狀篩查單獨開展時的敏感度僅為37.50%，與成君等[11]對結核病癥狀篩查策略的結果(39.1%～47.8%)接近；而本調查同時開展了可疑癥狀篩查和胸部DR攝片篩查，明顯提高了肺結核的發現水平，檢測敏感度和特異度分別達7/8和79.99%，AUC為0.84，與成君等[11]研究結果(93.4%)接近。這提示癥狀篩查的診斷敏感度較低[9, 12]，僅靠癥狀篩查無法識別人群中的無癥狀或癥狀不明顯的肺結核患者，應聯合胸部DR檢查以增加其檢出率。

世界衛生組織提議，在開展大規模人群主動篩查時應進行“優先性選擇”[13]，即在做好基線調查分析、保證高質量的患者診療和管理水平的基礎上，應充分考慮投入產出的合理性，盡可能地提高患者發現能力和水平。本調查結果顯示，胸部DR攝片檢查可作為老年人等重點人群開展主動篩查時的優先性選擇，建議在有條件的地區同時開展癥狀篩查和胸部DR攝片檢查，并將其納入基本公共衛生服務項目中，且應注重監測和評估。

本次肺結核篩査以社區人群為基礎，對綜合干預模式中主動篩查策略進行了探索性的試點研究，但由于工作量較大，導致研究樣本量有限，僅進行了發現率指標的分析，需在今后的研究中進一步優化設計，提升科學性。