五種抗結核新藥在小鼠體內的藥代動力學/藥效學初步研究

朱慧 付雷 張煒焱 王彬 陳曦 陸宇

藥物是治療結核病的主要手段。近年來，抗結核新藥的研發取得了一定的成果，二芳基喹啉類化合物貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)和硝基咪唑類化合物德拉馬尼(delamanid，Dlm)是近50年來抗結核新藥研發成果的代表，被多個國家批準用于治療耐多藥結核病(MDR-TB)[1-3]。藥代動力學/藥效學(pharmacokinetic/pharmacodynamics，PK/PD)研究在這些新藥的研發和應用過程中不可或缺，在優化藥物治療、預防結核分枝桿菌耐藥性的產生等諸多方面均有重要作用[4]。感染動物PK/PD的實驗可用于研究抗菌藥物的不同給藥方案進入感染動物體內的PK特點、抑菌或殺菌效果(包括細菌菌落計數降低或動物存活率/死亡率)及治療時間的長短，據此獲得動物PK/PD指數及靶值，與臨床研究結果有較好的一致性，可用于臨床療效的預測。

本研究選擇近年來有代表性的5種抗結核藥物，對其PK/PD進行了初步研究。按照WHO對MDR-TB推薦治療藥物的分類，Bdq、氯法齊明(clofazimine，Cfz)和Dlm分屬于A、B、C類藥物[5]。硝基咪唑類化合物普托馬尼(pretomanid，PA-824)于2019年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準與Bdq和利奈唑胺聯合使用治療廣泛耐藥結核病(XDR-TB)，以及對其他療法不耐受或無響應的MDR-TB。苯并噻嗪酮類化合物PBTZ-169尚處于臨床試驗階段[6-7]。本研究對感染了結核分枝桿菌的BALB/c小鼠給予不同劑量的上述5種抗結核藥物，觀察它們在小鼠體內不同時間的治療效果，同時測定血漿藥物濃度、含藥培養板上生長菌株的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)，分析不同給藥劑量下血漿藥物濃度與治療效果，Cmax/MIC與耐藥的關系，為臨床抗結核藥物的使用提供更多的理論依據。……