保乳術后放療對淋巴結陰性早期三陰性乳腺癌預后的影響

徐聞博 沈建國 滕榮躍

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指免疫組化染色雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均為陰性的乳腺癌，為一種特殊類型的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的15%～20%[1]。TNBC目前缺乏有效的治療靶點，術后輔助治療僅有放化療。因此TNBC相對于其他類型的乳腺癌，預后較差，且多在兩年內復發轉移[2]。對于T1或T2、淋巴結陰性的早期TNBC，乳房切除術后即免除放療，僅有術后輔助化療[3]。保乳手術加術后輔助放療在乳腺癌外科治療中具有里程碑式的意義，在保留乳腺外形的同時也能保證腫瘤患者的預后，甚至有些研究提示保乳手術加放療較乳房切除術有更大的生存獲益[4-5]。這種獲益是否因為保乳術后的輔助放療所帶來，目前尚無嚴謹的前瞻性臨床研究來證實。本研究探討淋巴結陰性早期TNBC行保乳手術加術后輔助放療患者與乳房切除術后不加放療患者之間預后是否有差異，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2003年1月至2018年12月在浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院進行手術治療的TNBC患者288例。納入標準：診斷為浸潤性乳腺癌；接受保乳手術或全乳切除術；乳腺癌癥分期為T1～2N0M0期；免疫組化ER＜1%+或陰性，PR＜1%+或陰性，HER-2 0或 1+，或者HER-2 2+、熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）陰性。排除標準：病例資料或隨訪信息不全；既往有乳腺癌或其他惡性腫瘤病史；術前評估區域淋巴結有轉移；有遠處轉移；接受內分泌治療；男性乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 將研究對象根據是否放療分為兩組：放療組（144例）即保乳術后行輔助放療，未放療組（144例）即乳房切除術后未行放療。兩組患者腋窩淋巴結的處理包括前哨淋巴結活檢和腋窩淋巴結清掃，常規病理檢查均為陰性；全身治療包括未行輔助化療，新輔助化療和術后輔助化療?；煼桨赴ǚ禽飙h類+紫杉類藥物聯合即非聯合化療方案如EC/AC（蒽環類藥物+環磷酰胺）、TC（紫杉類藥物+環磷酰胺）、CMF（環磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶）、FEC（氟尿嘧啶+蒽環類藥物+環磷酰胺）；聯合化療方案包括EC/AC序貫T/P（紫杉類藥物）、TEC（紫杉類藥物+蒽環類藥物+環磷酰胺）、FEC序貫T/P。放療組患者化療結束后行輔助放療，具體方案為全乳常規分割放療45～50 Gy，瘤床加量10～16 Gy。

1.2.2 隨訪 兩組患者均從手術第1天開始，術后2年內每3個月復查1次，3～5年每6個月復查1次，5年以上每年復查1次，末次隨訪時間為2020年12月或患者死亡。隨訪信息通過電話問詢、門診就診等方式獲得。1.3 觀察指標 觀察兩組患者總生存期（overall survival，OS）、乳腺癌特異性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）、無病生存期（disease free survival，DFS）。OS 是指患者從被確診乳腺癌到因任何原因死亡或到隨訪結束的生存時間。BCSS是指患者從被確診乳腺癌到因乳腺癌而死亡的生存時間；DFS是指從被確診乳腺癌到疾病復發或（因任何原因）死亡之間的時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存曲線的比較采用log-rank檢驗。多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及臨床病理特征比較 兩組患者年齡、腋窩手術方式比較均有統計學差異（均P＜0.05），與未放療組相比，放療組患者更年輕，選擇前哨淋巴結活檢者更多。兩組患者T分期、化療方案、化療時機、絕經與否、腫瘤位置、組織學類型等比較均無統計學差異（均 P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料及臨床病理特征比較[例（%）]

2.2 兩組患者預后情況比較 本研究中位隨訪時間50（10～252）個月，死亡21例，總生存率92.71%；其中乳腺癌相關死亡19例，死亡患者均有遠處轉移，其中4例同時伴有局部復發；其他原因死亡2例，1例因原發性卵巢癌死亡，1例因腦梗死死亡；生存患者中單純局部復發8例，遠處轉移7例（其中1例伴有局部復發）。放療組與未放療組患者5年DFS率分別為90.97%、84.03%，無局部復發率分別為97.22%、93.75%，5年無遠處轉移率分別為93.06%、88.89%，均無統計學差異（均P＞0.05）。放療組患者5年OS率優于未放療組（96.53%比88.89%，P＜0.05），而兩組患者5年BCSS率比較無統計學差異（96.53%比90.28%，P＞0.05），生存曲線見圖 1、2。

圖1 兩組患者總生存曲線比較

圖2 兩組患者乳腺癌特異性生存曲線比較

2.3 淋巴結陰性的早期TNBC患者OS影響因素分析將患者年齡、T分期、腋窩手術方式、組織學類型、化療時機、化療方案及放療與否納入多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示放療是影響淋巴結陰性的早期TNBC患者OS的獨立因素（P＜0.05），見表2。

表2 淋巴結陰性的早期TNBC患者OS影響因素分析

3 討論

乳腺癌是發病率最高的女性惡性腫瘤，放療在乳腺癌治療中的作用是公認的，無論是乳房切除術還是保乳手術，放療都可以降低患者的局部復發率，提高總生存率[6-7]。保乳手術后放療己被證明是早期乳腺癌患者乳房切除術的替代療法，兩者具有相似的長期生存結果，甚至療效更佳[8-10]。TNBC作為乳腺癌中預后最差、復發率最高的分型，目前仍只有放化療為其最主要的輔助治療手段。根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，T1～2N0M0的早期TNBC在乳房切除術后不推薦放療，僅行輔助化療甚至不化療，而保乳手術患者需行輔助放療[3]。對于這部分患者，優選保乳加放療還是選擇更大范圍的手術即乳房切除術而舍棄放療，目前還沒有大型前瞻性隨機對照研究得到結論，因此未能達成統一共識。當前乳腺癌的治療是基于乳腺癌分子亞型的個體化精準治療，而針對這一類乳腺癌的診治，目前僅有少量回顧性研究。一項回顧性研究對468例T1～2N0M0的TNBC亞組患者進行乳房切除術和保乳手術的分析表明，乳房切除術較保乳手術加放療的局部復發率顯著升高，5年無局部復發生存率分別為96%和90%（P＜0.05），且乳房切除術是與保乳手術相比局部復發率增加的唯一獨立影響因素（HR=2.53，95%CI：1.12～5.75，P＜0.05），兩者總生存率無統計學差異，但作者認為更長的隨訪時間可能會體現出OS差異，甚至有必要進行前瞻性研究，以調查TNBC行保乳手術及術后輔助放療的益處[11]。本研究對象同樣為T1～2N0M0的早期TNBC，分為放療組即行保乳手術加放療，和未放療組即乳房切除手術不加放療，結果顯示，兩組患者5年無局部復發率分別為97.22%和93.75%，5年無遠處轉移率分別為93.06%和88.89%，與文獻報道的結果相似，放療組5年局部復發和5年遠處轉移率絕對值更低，但未能顯示出統計學差異（均P＞0.05）。而放療組5年OS率優于未放療組（P＜0.05）。Li等[12]利用SEER數據庫，回顧性分析保乳術后放療、乳房切除術及乳房切除術后放療對14 910例T1～2N0M0TNBC患者的生存影響，同樣得到保乳手術加放療有OS獲益的結果，5年OS率分別為88.6%、83.0%、79.6%，5年BCSS率分別為94.3%、93.3%、83.7%，差異均有統計學意義，但接受全乳切除術后放療的患者的OS沒有改善，BCSS反而更差，因此認為對于T1～2N0M0的TNBC，保乳加放療與乳房切除術加或不加放療相比預后更好，但乳房切除術后沒有證據表明增加放療對生存有好處。因此，保乳手術加放療似乎更適用于早期TNBC患者。

本研究患者均為淋巴結陰性的早期TNBC，T分期為T1～2，分為放療組和未放療組，兩組間基線基本均衡，在T分期、組織學類型、化療時機、化療方案等方面比較無統計學差異，僅在年齡上放療組（平均年齡47.48歲）較未放療組（平均年齡50.79歲）更年輕，且放療組選擇前哨淋巴結活檢者更多，腋窩淋巴結清掃者更少，這與放療組均為保乳手術患者有相關，且年齡越輕，對乳腺的外觀有更高的要求，越傾向于保乳。生存分析提示，放療組5年OS率優于未放療組，但DFS率和BCSS率無統計學差異。進一步將上述影響因素進行多因素Cox回歸分析，結果顯示放療與否是對OS有顯著性影響的獨立因素，提示早期TNBC行保乳手術加放療，可能帶來生存獲益，結論與現有的文獻報道一致。Zhai等[13]對7 739例T1N0M0早期TNBC回顧性研究分析認為，任何輔助治療都能改善這類患者的OS，而在70歲及以上的患者中，保乳手術加放療與更好的預后相關，但在70歲以下的患者中則不相關。對于Ⅰ期TNBC，預后本來相對其他類型如管腔型乳腺癌相差無幾[14]，這其中70歲以上患者接受輔助放療的可能性比接受化療的可能性更大，因此保乳加放療相對于乳房切除不失為優選治療方案。

Bhoo-Pathy等[15]對亞洲人群中1 138例TNBC患者進行隊列研究，大部分患者為淋巴結陰性，在775例T1～2N0～1M0的亞組患者中，單純乳房切除、保乳加放療和乳房切除加放療的死亡風險沒有顯著差異，但在40歲以下的女性中，發現輔助放療與更高的存活率相關，在老年女性中則不相關。該結論與之前文獻報道相悖，但至少分別提示了保乳加放療在不同年齡的早期TNBC中均可能帶來生存獲益。Chen等[16]也基于SEER數據庫人群對11 514例TNBC進行回顧性研究，保乳加放療組的BCSS率和OS率明顯好于乳房切除手術組。經Cox比例風險回歸模型分析調整混雜變量后，得到類似的結果?？偠灾?，接受保乳手術加放療的早期TNBC患者，與乳房切除術相比有更好的長期生存獲益，與本研究的結論一致。

眾所周知，單純保乳手術相較于乳房切除，患者術后復發轉移率肯定更高，預后更差。對于淋巴結陰性的早期TNBC這一特殊類型乳腺癌，放療的加入不但彌補了單純保乳的生存劣勢，而且使保乳手術超過乳房切除術使患者得到更多的生存獲益，其潛在機制可能源于TNBC為一類高增殖活性、侵襲性極強的乳腺癌亞型，放射線等電離輻射往往更容易殺傷這類腫瘤細胞；而且TNBC患者容易發生BRCA1/2基因突變，其DNA損傷修復過程中存在同源重組修復缺陷，導致癌細胞對放療敏感性增強[17]。此外，乳房切除患者相較于保乳患者更容易出現抑郁、煩躁、缺乏自信心等負面情緒，而心理健康也可能影響患者的生存。早期乳腺癌臨床試驗協作組提出四分之一原則，即每減少4次復發可減少1例死亡[18]，放療可以通過降低局部復發，進一步減少遠處轉移，最終提高患者生存率。

本研究尚存在一些不足。第一，本研究為單中心的回顧性研究，研究樣本量較小，需要進一步開展多中心、大樣本量的研究；第二，兩組間基線未完全配對一致，如年齡因素，可能存在一定的偏倚風險。第三，隨訪時間較短，中位隨訪時間50個月，事件數亦較少，可待更長的隨訪結果證實本研究結論。對早期TNBC患者，保乳加放療是否更優于乳房切除，目前的研究仍較少，因此不足以改變指南推薦，未來需進行大規模的前瞻性隨機對照試驗來證實本研究結論，指導臨床治療。

綜上所述，保乳手術加術后輔助放療能改善淋巴結陰性的早期TNBC患者的預后。對于T1～2N0M0的TNBC患者，保乳術后放療相較于乳房切除手術可能是更合適的治療方法。