羅沙司他治療糖尿病腎病貧血的療效觀察

史家安

慢性腎臟病(CKD)是全球性的公共衛生問題,在全球范圍內超過50.62%的CKD 是由糖尿病引起的。近年來,我國糖尿病住院患者逐年增加,糖尿病腎病住院患者比例同樣逐年增加,大約有30%～40%的糖尿病患者會發展為糖尿病腎病［1］,糖尿病腎病還會增加糖尿病患者出現其他并發癥風險。腎性貧血是CKD 患者常見的并發癥,貧血發生率隨著腎功能損害程度加重逐漸升高,且隨著CKD 病情發展程度逐漸加重［2］。血紅蛋白<100 g/L 在CKD3～5 期非透析患者可達69.8%。貧血使患者感到肢體乏力,免疫力下降,導致工作勞動能力下降,生活質量降低,心腦血管疾病和死亡風險增加,對腎性貧血早期診斷和治療非常重要。2020 年6～12 月本院腎內內分泌科應用羅沙司他對37 例糖尿病腎病貧血患者進行治療,對其治療效果進行分析。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2020 年6～12 月收治的37 例糖尿病腎病貧血患者,年齡38～81歲；男22例,女15例；糖尿病腎病病程3～10 年；血紅蛋白<100 g/L；無嘔血、黑便上消化道出血,無痔瘡下消化道出血,無咯血等呼吸道出血,無腫瘤惡病質貧血,且愿意接受羅沙司他治療的患者。

1.2 方法 所有患者均進行控制血糖、保腎排毒治療,在此基礎上加用羅沙司他(劑量70～100 mg,3 次/周)治療,體重<60 kg 者70 mg,體重≥60 kg 者100 mg,均為3 次/周口服治療。血紅蛋白≥110 g/L 羅沙司他減量,血紅蛋白≥130 g/L 停用。每周測血壓,每兩周測血常規、肝腎功能。總療程為6 周。

1.3 觀察指標 比較患者治療前后紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、血壓(收縮壓和舒張壓)變化情況,統計不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差() 表示,采用t檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、血壓比較 治療后,患者紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積水平均高于治療前,收縮壓和舒張壓水平均低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、血壓比較(,n=37)

表1 治療前后紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、血壓比較(,n=37)

注：與治療前比較,aP<0.05

2.2 不良反應發生情況 1 例患者發生皮膚瘙癢,未見明顯皮疹；3 例患者發生惡心、上腹部飽脹不適。

3 討論

糖尿病腎病是指糖尿病引起的腎臟損傷,我國相關專家共識指出,糖尿病腎病的診斷主要依據患者糖尿病視網膜病變和白蛋白尿。糖尿病腎病是終末期腎病常見病因,也是繼心血管并發癥后糖尿病患者主要死亡原因［3］。CKD 貧血會對機體產生一系列影響,有研究顯示［4］,貧血是發生心血管事件的獨立危險因素。目前,中國住院患者中糖尿病腎病的比例已經超過慢性腎小球腎炎躍居為CKD 首位病因,糖尿病腎病是糖尿病常見和嚴重的慢性并發癥之一［5］。糖尿病腎病貧血已成為其常見的并發癥,有報道［6］在腎功能相同情況下,糖尿病腎病患者貧血出現的時間較其他CKD 患者早,且貧血發生率是其他CKD 患者的2～3 倍。在腎功能中度損害［腎小球濾過率(GFR)30～60 ml/(min·1.73 m2)］的糖尿病腎病患者中有33.33%的患者存在貧血；而當GFR<30 ml/(min·1.73 m2)時貧血會更為常見,幾乎占到50%。目前,尚無指南對一般CKD 患者的貧血治療和糖尿病腎病患者貧血的治療進行區分。

腎臟皮質腎小管周圍間質細胞產生的促紅細胞生成素(EPO)缺乏或不足、肝臟代償生成的促紅素不夠充分、鐵缺乏、葉酸和維生素B12不足、失血等是腎性貧血的常見原因。紅細胞壽命縮短也是腎性貧血的原因,尿毒癥腎功能衰竭患者中紅細胞存活期在80 d左右,而健康人的紅細胞可以存活120 d。此外,鐵代謝紊亂、鐵調素水平增高、鐵利用障礙、感染、炎癥等也與腎性貧血有關［7］。

目前,對于CKD 貧血的治療包括紅細胞生成刺激劑(ESA)、補充鐵劑、維生素B12和葉酸、輸血等,但治療存在一定局限性,如應用ESA 治療需反復進行皮下給藥,致使患者感到痛苦而依從性差,還可能會引起患者高血壓、頭暈乏力和心腦血管疾病等不良反應。鐵劑治療過程中,部分患者會出現胃腸道惡心嘔吐、低血壓等不良反應,甚至出現嚴重的過敏反應。反復輸血可引起輸血反應、病毒感染、急性肺損傷等風險。根據KDIGO 指南推薦,在應用ESA 之前,還需要糾正其他可能導致貧血的原因,如鐵缺乏和炎癥狀態等。對于成人非透析的CKD 患者血紅蛋白<100 g/L 情況下,根據指南推薦可以考慮使用ESA 治療,但需要綜合考慮患者血紅蛋白的下降情況、之前對鐵劑的不適反應及EPO 治療相關的不良反應等。因此,在傳統治療CKD 貧血基礎上應積極探索新的治療藥物及治療方法,以減少藥物不良反應,最大程度發揮治療效果,減少輸血,改善患者預后。

低氧誘導因子(HIF)是一類具有轉錄活性的核蛋白,通過調節體內一些代謝信號基因的轉錄,機體會產生廣泛的生物學功能,組織的細胞更新包括細胞增殖、凋亡、遷移、分化等,在機體器官水平包括鐵代謝、能量代謝、血管再生、紅細胞生成、炎癥和免疫調節等。當機體處于低氧狀態下,HIF 通過改善機體一系列調節,產生低氧適應,保證低氧環境下的細胞代謝平衡［8］。研究顯示,HIF 穩定劑對CKD 患者貧血改善作用明顯,通過觀察是有效和安全的［9］。與ESA不同,HIF 穩定劑可以促進腎臟肝臟產生EPO,這就減少了血漿內非生理性的EPO 增加所帶來的副作用。特別是減少腎性貧血感染患者暴露在高豐度的EPO 時應用ESA治療的相關不良反應和潛在風險。

羅沙司他作為HIF 穩定劑,是全球最早批準上市的治療腎性貧血的新藥,2018 年底批準在中國上市。我國目前批準羅沙司他的適應證為CKD 引起的貧血,包括透析及非透析患者。羅沙司他通過抑制HIF 脯氨酰羥化酶(PHD)活性,在體內抑制HIF 降解,這樣能穩定表達HIF,到細胞核內發揮轉錄因子作用,使得腎臟和肝臟EPO 的表達增加,調控內源性EPO 生成,促進內源性EPO 產生的同時還能降低鐵調素水平,上調十二指腸細胞色素B、二價金屬離子轉運體、轉鐵蛋白和其受體表達,促進腸道鐵的運輸、吸收利用,同時還能增加EPO 受體敏感性,調節骨髓微環境加速紅系祖細胞的增殖和成熟［10］。且不受到炎癥狀態影響,產生綜合調節作用,較外源性EPO 的單一作用而言,更具有優勢［11］。可見,HIF 穩定劑羅沙司通過促進EPO合成和鐵吸收、調節鐵代謝及造血干細胞狀態等多種途徑改善貧血［12］。羅沙司他可在氧分壓正常的情況下抑制PHD,提高血液HIF 濃度,從多方面發揮糾正貧血作用,且具有良好的耐受性［13］。由于羅沙司他是通過口服給藥,因此其對于非透析的CKD 患者而言給藥方式更加方便和易于接受,提高了患者依從性。

本組患者中個別出現皮膚瘙癢、惡心、上腹部飽脹不適,患者能夠耐受。與文獻報道［14］羅沙司他主要不良反應有頭痛、腹瀉、惡心等,且程度輕微相似。

綜上所述,羅沙司他治療糖尿病腎病貧血的療效確切,可以在糖尿病腎病貧血患者中積極應用。但由于本組病例觀察時間尚短,還缺乏大規模、長時間的臨床應用資料,其遠期療效和安全性仍需要進一步關注。