類風濕性關節炎伴自身免疫性甲狀腺病的臨床分析

劉鳳蓮，丁志芳

（江蘇大學附屬人民醫院檢驗科，江蘇鎮江 212000）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）為一種慢性、系統性自身免疫性疾病，其患病率為0.20%～0.37%[1]，臨床主要表現為對稱性、侵蝕性多關節炎癥，且常伴其他自身免疫性疾病發生，嚴重影響患者的生活質量[2]。自身免疫性甲狀腺?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）是自身免疫紊亂所致的甲狀腺疾病，甲狀腺自身抗體（甲狀腺過氧化物酶抗體，thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TG-Ab）陽性為其主要特征[3]，發病機制復雜，主要與遺傳和環境相關。目前，有關干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等自身免疫病伴AITD的研究較多[4-6]，但有關RA并發AITD的報道較少。本研究回顧性分析2017年1月至2020年8月于本院就診的62例RA患者臨床資料，探討RA合并AITD臨床特征、血清學特點及高危因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2017年1月至2020年8月于本院就診的62例RA患者的臨床資料，其中女55例，男7例；年齡28～88歲，平均（62.37±11.79）歲。根據是否伴發AITD分為AITD組（甲狀腺自身抗體陽性）和對照組（甲狀腺抗體陰性）。

診斷標準及分類：①類風濕關節炎，依據2010美國風濕病學會《類風濕性關節炎診斷及指南》[7]中類風濕性關節炎的診斷標準；②自身免疫性甲狀腺疾病，TPO-Ab、TG-Ab中1項或2項同時陽性。甲狀腺功能類別：甲狀腺功能亢進，血清TSH下降，FT3、FT4升高；亞臨床甲狀腺功能亢進，血清TSH下降，FT3、FT4正常；甲狀腺功能減退，血清TSH升高，FT3、FT4降低；亞臨床甲狀腺功能減退，血清TSH升高，FT3、FT4正常；甲狀腺功能正常，血清TSH、FT3、FT4均正常，只存在抗體陽性。

納入標準：符合RA診斷標準；完成甲狀腺相關血清學及超聲學檢查，臨床資料完整。排除標準：伴其他自身免疫性疾病者，如SLE、SSA等；AITD先于RA發生者；既往有甲狀腺手術史者；存在嚴重肝腎功能異常、嚴重感染、心腦血管疾病、器官功能衰竭或惡性腫瘤者。

1.2 方法收集患者病歷信息，詳細記錄年齡、性別、病程、關節疼痛評分等。查閱LIS系統記錄實驗室檢查數據，包括甲狀腺相關指標：TPO-Ab、TG-Ab、FT3、FT4、TSH；免疫相關指標：類風濕因子（RF）、補體C3、補體C4、IgA、IgG、IgM、抗環瓜氨酸肽抗體（CCP）、抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體（MCV）；超敏C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、白細胞計數（WBC）。所有檢測均按照試劑說明書要求且嚴格遵守儀器操作規程，確保質控在控。

1.3 觀察指標分析比較組間各指標的差異、篩選RA伴發AITD的高危因素。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0進行統計分析，正態分布計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗。非正態分布計量資料以秩均值表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。Logistic回歸分析用于高危因素篩選，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RA中AITD患病率分析62例RA患者中伴發AITD 21例（33.9%），其中甲狀腺功能正常者11例（52.4%）、甲狀腺功能亢進者2例（9.5%）、亞臨床甲狀腺功能亢進者1例（4.8%）、甲狀腺功能減退者5例（23.8%）、亞臨床甲狀腺功能減退者2例（9.5%）。

2.2 兩組臨床資料比較AITD組甲狀腺功能異常率、女性占比均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組年齡、關節疼痛評分、病程比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 兩組實驗室指標比較AITD組血清補體C3水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組其他血清學指標比較差異無統計學意義，見表2。

表2 AITD組和對照組實驗室指比較Table 2 Comparison of laboratory parameters between AITD group and control group

2.4 RA并發AITD高危因素分析以是否出現RA伴發AITD作為因變量（是=1，否=0），將差異有統計學意義的指標[女性比例、甲狀腺功能異常率及補體C3（陽性=1，陰性=0）]為自變量建立多變量回歸模型。結果顯示補體C3是RA伴發AITD的獨立危險因素[95%CI=0.600（0.212～1.698），P＜0.05]。

3 討論

RA作為一種常見的系統性自身免疫性疾病，不僅會累及關節，還會累及全身其他多個系統，因此，RA常伴其他自身免疫疾病發生。RA與遺傳因素及環境變化的影響相關，胡慶偉等[8]指出RA與人類白細胞抗原（HLA）復合體密切相關。AITD和HLA等位基因也存在關聯，Luka Br?i?等[9]發現CD40、HLA基因復合物、甲狀腺球蛋白基因以及促甲狀腺激素受體基因等多個基因可能導致AITD的發生，同時，這些基因的異常也會影響RA的發病過程。Prado等[10]研究發現，吸煙可使RA患者炎癥反應增加、Th1和Th17介導的免疫應答增強；同時，程琳等[11]也指出，吸煙可刺激甲狀腺活動，引起非特異性免疫，增加AITD的易感性，因此，吸煙可能是RA和AITD的共同危險因素。

世界范圍內類風濕關節炎中AITD患病率差異較大，摩洛哥為0.5%，斯洛伐克為27%。本研究結果顯示，RA患者中AITD的患病率為33.9%，且以甲狀腺功能減低所占比例最高（23.8%），有研究顯示RA患者中抗TPO-Ab和TG-Ab陽性率分別為37%和23%，且患病率明顯高于健康對照組[12]。同時，也有研究指出RA伴發AITD的發病率雖然高于健康人群，但差異無統計學意義，并認為系統性免疫紊亂并發器官特異性自身免疫紊亂較少的結論[13]。

本研究結果顯示，AITD組中女性占比高于對照組（P＜0.05），分析原因可能與雌激素水平有關。有報道指出雌激素在RA伴發AITD發病過程中具有重要作用[14]。雌激素作為類固醇激素的一種，主要通過雌激素受體α和雌激素受體β發揮生物學效應，這兩種受體作用在靶細胞后可刺激特異性基因轉錄，在不同的基因編碼下，可在T細胞和B細胞上表達。受體結構及受體功能的不同組成了雌激素異常活動的基礎，導致調節通路紊亂，從而引起自身免疫性疾病的發生。Logistic回歸分析顯示，補體C3是RA伴發AITD的獨立危險因素。補體C3、C4對AITD的發病具有重要意義，補體作為一種具有酶活性的糖蛋白，具有防御機制、免疫調節等作用，而補體C3含量最高、作用明顯，是補體激活途徑的重要組成部分。AITD發病過程中TPOAb和TgAb抗體的顯著升高加劇了對甲狀腺細胞的破壞，大量補體參與到自身的免疫反應，致使補體水平呈下降趨勢[15]。

綜上所述，RA患者伴AITD發病率較高，補體C3為RA并發AITD的高危因素，臨床應重視對RA患者尤其女性甲狀腺相關指標的篩查，以早診斷，早干預。本研究也存在以下不足，如樣本量不足，缺少基礎實驗。未來需擴大樣本量，以驗證結論的可靠性，并進行相應基礎研究，明確具體作用機制。