中度有氧運動對老年輕度認知障礙病人影響的Meta 分析

李平平，陳 璐，沈小芳*

1.南京大學，江蘇210008；2.南京鼓樓醫院

阿爾茲海默病（Alzheimer's disease,AD）又稱老年癡呆癥，據2018 年的《世界阿爾茲海默病報告》估計，全世界患有AD 的病人超過5 000 萬例，預計在21 世紀中期將增加為1 億以上[1]。 輕度認知障礙（mild cognitive impairment,MCI）是公認的發生AD 的主要危險因素，其特征是認知能力下降的程度超過個體年齡和教育水平預期，但不影響日常生活[2]。已有調查顯示，MCI 病人每年進展為AD 的概率約為10%[3]。針對MCI 進行干預是延緩認知功能下降、預防AD 發生的關鍵。多項研究顯示，藥物干預對MCI 的作用較小，不能抑制MCI 向AD 轉化，同時會有較多副作用[4?7]。相關試驗表明，有氧運動可以預防認知能力下降和AD[8?10]，且無副作用。同運動強度較低的人群相比，運動強度較高的老年人有更好的認知功能[11]。有氧運動是指持續時間較長、全身大肌群富有節奏的活動[12]，包括游泳、慢跑、自行車騎行、做健身操等。國內外關于有氧運動對MCI 影響的研究已開展良久，但缺乏精確的運動強度對于病人認知功能影響的研究。本研究通過Meta 分析方法，通過納入采用計量運動中最大心率和耗氧量方式確定運動強度的文獻，明確中等強度的有氧運動對老年MCI 病人的影響，以期為臨床工作提供循證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型 所有研究中度有氧運動對老年MCI 病人干預效果的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 年齡≥60 歲的MCI 病人（參照Peterson 提出的MCI 診斷標準[13]診斷為MCI 的病人，或依據臨床診斷確診為MCI 的病人）。

1.1.3 干預措施 試驗組除給予常規治療外還進行有氧運動訓練，有氧運動包括跑步機運動、步行運動、腳踏車運動、太極拳運動、八段錦運動等。研究者有氧運動強度為中度，可通過Borg 運動強度量表測量運動強度或選用Bruce 改良方案確定在運動訓練中研究者心率達到心率儲備的50%～80%，或是耗氧量達到最大運動負荷耗氧峰值的50%～80%。干預時間≥12周。對照組給予除有氧運動外的常規護理或者健康教育等，可根據研究設計者的方案進行，無指定措施。

1.1.4 結局指標 認知功能測評工具如下：①蒙特利爾認知評估量表（MoCA），總分為30 分，包括注意力、執行能力、記憶、語言、視覺技能、抽象思維、結構計算和定向力8 個維度，得分越高表示認知功能越好[14]；②簡易精神狀況量表（MMSE），總分為0～30 分，包含認知功能定向力、記憶、語言、視空間、計算等維度，得分越高表示認知功能越好；③韋氏邏輯記憶量表[15]，為韋氏記憶量表的分量表，主要評價病人的短時記憶能力。

1.1.5 排除標準 ①重復發表、不能提供完整的試驗數據、無法獲取全文、沒有清晰的研究設計或設計出現錯誤、質量較差的文獻；②研究對象為存在溝通障礙、嚴重疾患或身體殘障等問題而無法完成規定的有氧運動項目，抑郁癥、頭部外傷或血管性等因素引起認知下降的病人；③研究設計未標明干預措施運動強度；④對照組給予認知訓練或運動訓練等。

1.2 檢索策略 系統檢索Web of Science、MedLine、PubMed、The Cochrane Library、Elsevier SDOL、EMbase、中國知網數據庫、萬方數據庫、維普數據庫，檢索時間均從建庫至2020 年4 月22 日。中文檢索詞包括：認知障礙、老年輕度認知障礙、認知減退、有氧運動、太極拳、八段錦、腳踏車、步行。英文檢索詞包括：mild cognitive impairment、cognitive decline、mild neurocognitive disorder、aerobic、aerobic exercise、Taichi、Baduanjin、walk、cycling。檢索時采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，所有檢索策略通過初期多次預檢索后確定。

1.3 文獻篩選和資料提取 利用EndNote X9 對檢索獲得的文獻進行初步查重，根據題目、摘要、研究內容、結局指標等對剩余文獻進行逐步分析篩選，確定最終納入文獻。根據研究內容進行數據提取：①文獻基本情況，包含題目、第一作者及發表年份；②納入文獻的研究質量信息；③研究對象基本情況，包含樣本量、干預時間等；④具體干預措施；⑤結局指標，包含MoCA、MMSE 和韋氏邏輯記憶量表評分。

1.4 質量評價 由2 名護理學專業碩士研究生進行文獻檢索和篩選，并對最終納入的文獻進行獨立評價，當二者意見相左時由第3 名研究者決定。本研究根據Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評估，評估內容包含7 個方面：隨機分配方法、分配方案的隱藏、研究對象與實施者盲法、結果測評者盲法、數據報告的完整性、選擇性報道和其他偏倚。評價等級分為3 級：所有條目評估結果為“是”，其偏倚風險小，評為A 級；只要有1 項條目評估結果為“不清楚”且無條目評估為“否”，其偏倚風險中度，評為B 級；只要有1 項條目評估結果為“否”，其偏倚風險大，評為C 級。

1.5 統計學方法 對納入文獻的資料進行整合，采用Cochrane 協作網提供的Review Manager 5.3 軟件進行Meta 分析。本研究納入數據均為定量資料，計算均方差（mean difference，MD）或標準化均方差（standardized mean difference,SMD）作為效應量，并計算95%置信區間（confidence interval，CI）。運用χ2檢驗進行統計學異質性分析，當P>0.1，I2<50%時說明異質性可以接受，采用固定效應模型（fixed effect model）進行分析；當P≤0.1，I2≥50%時，說明異質性較大，采用隨機效應模型（random effect model）進行分析，找出影響異質性的因素予以剔除并再次合并效應量，若無法判斷異質性來源，則放棄Meta 分析，采用描述性研究進行表述。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得相關文獻2 149篇，其中，中文文獻446 篇，英文文獻1 703 篇。采用EndNote X9 去 除 重 復 文 獻407 篇，剩 余 文 獻1 742 篇，經過閱讀文題和摘要初篩后剩余文獻177 篇，其中無法獲得全文的文獻67 篇，未提供試驗數據的文獻5 篇，研究設計、干預措施和結局指標與本研究不符合的文獻93 篇，予 以 剔 除，最 終 納 入RCT 文 獻12 篇[16?27]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納 入 文 獻 的 基 本 特 征 12 篇[16?27]文 獻 中，10篇[16,18?19,21?27]文 獻 采 用MoCA 評 價，5 篇[17?18,20,26?27]文 獻 采用MMSE 評價，3 篇[18,21,27]文獻采用韋氏邏輯記憶量表評價，文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的方法學質量評價 根據Cochrane 協作網提供的偏倚風險評估工具對納入的12 篇[16?27]文獻進行質量評價，并利用Review Manager 5.3 軟件制作風險偏倚評估表，其中質量等級為A 的文獻有2篇[17,21]，質 量 等 級 為B 的 文 獻 有9 篇[16,18?20,22?23,25?27]，質 量等級為C 的文獻有1 篇[24]。見圖2。

圖2 偏倚風險評估表

2.4 Meta 分析結果 根據Cochrane 手冊顯示，試驗前后基線變化值為結局的研究可以和最終測量值為結局的研究進行合并分析，因此本研究將納入文獻中的基線改變值結局同最終測量值共同納入分析。部分文獻存在多個試驗組，將符合納入標準的試驗組納入分析，結果如下。

2.4.1 MoCA 測 量 結 果 10 篇[16,18?19,21?27]文 獻 采 用MoCA 評價MCI 病人認知狀況變化。對于相同測量工具得到的結果，采用MD 合并效應量，各研究間異質性可以接受（P=0.13，I2=35%），采用固定效應模型進行分析，Meta 分析結果顯示：與對照組相比，試驗組MoCA 評 分 升 高1.61 分[MD=1.61，95%CI（1.25，1.98），P<0.000 01]。見圖3。

圖3 兩組MoCA 測量結果比較的森林圖

2.4.2 MMSE 測 量 結 果 5 篇[17?18,20,26?27]文 獻 采 用MMSE 評價MCI 病人認知狀況變化。對于相同測量工具得到的結果，采用MD 合并效應量，各組間異質性較大（P=0.04，I2=61%），采用隨機效應模型進行分析，Meta 分 析 結 果 顯 示：MD=1.11，95%CI（0.34，1.89），P=0.005。見圖4。為降低研究異質性，使合并效應量更具可信度，對文獻進行異質性來源分析。分析5 篇文獻的試驗設計情況，其中1 篇文獻[17]運動干預方 案 為 每 周2 次，每 次60 min，其 余4 篇 文 獻[18,20,26?27]的運動干預方案均為每周3～5 次，每次30～35 min，干預頻次與時間基本一致，故剔除Langoni 等[17]的文獻，對其 余4 篇 文 獻[18,20,26?27]進 行Meta 分 析，各 研 究 間 異 質 性較小（P=0.87，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，Meta 分析結果顯示：與對照組相比，試驗組MMSE評分升高0.78 分[MD=0.78，95%CI（0.37，1.20），P=0.000 2]。見圖5。

圖4 兩組MMSE 測量結果比較的森林圖

圖5 剔除文獻后兩組MMSE 測量結果比較的森林圖

2.4.3 韋氏邏輯記憶量表測量結果 3 篇[18,21,27]文獻采用韋氏邏輯記憶量表評價MCI 病人短時記憶能力狀況。對于相同測量工具得到的結果，采用MD 合并效應量，各研究間異質性可以接受（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，Meta 分析結果顯示：與對照組相比，試驗組韋氏邏輯記憶量表評分升高3.08 分[MD=3.08，95%CI（1.77，4.39），P<0.000 01]。見圖6。

圖6 兩組韋氏邏輯記憶量表測量結果比較的森林圖

2.5 發表偏倚分析 MoCA 測量結果納入10篇[16,18?19,21?27]文獻，可繪制漏斗圖進行發表偏倚分析，結果顯示：散點分布不對稱。提示可能存在發表偏倚。見圖7。

圖7 MoCA 測量結果漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的方法學質量分析 本次Meta 分析納入的12 篇文獻均為RCT，文獻質量較高。12 篇文獻中病人年齡、疾病類型等基線資料均具有可比性，其中7 篇[17,19,21?23,26?27]文 獻 明 確 指 出 隨 機 分 組 的 方 法，5篇[17?19,21,27]文獻采用分配隱藏，2 篇[17,21]文獻研究對象、實施者以及研究結果測評者均不了解分組情況，納入研究的方法學質量大部分在中等及以上，結局指標以評估病人認知功能為主，Meta 分析3 項指標合并結果較為一致，即對MCI 病人進行中度有氧運動訓練可以改善病人認知功能。

3.2 中度有氧運動對MCI 病人的干預效果分析

3.2.1 中度有氧運動改善認知功能的機制 相關研究發現，有氧運動改善認知功能的機制可能為以下幾個方面。①有氧運動可以增加腦部血流灌注量，維持大腦長時間高水平活動，有利于神經營養因子，如腦源性神經營養因子（BNDF）、血管內皮營養因子（VEGF）、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）和胰島素樣生長因子I（IGF?I）的產生[28]，中等強度的有氧運動相較于低強度運動可更有效地增加腦部血流量，更有利于神經營養因子產生，進而刺激大腦血管、突觸、膠質和神經生成，增加神經遞質及其受體產生，增強大腦可塑性和修復能力[29]。②有氧運動可以增加大腦中受衰老和疾病影響而萎縮的區域體積，如海馬、額葉、顳葉和扣帶皮層[30]，其有利于大腦空間記憶等功能改善[31]。Erickson 等[32]研究指出強度較高的有氧運動可以增加病人海馬體積，從而增加老年病人記憶能力，防止皮質衰退和認知障礙進展。

3.2.2 中度有氧運動治療MCI 的有效性 本研究納入的12 項研究均為中等強度有氧運動對老年MCI 病人干預的RCT，干預措施主要包括步行運動、有氧運動操、八段錦等，干預持續時間為3～6 個月，運動過程中監測的運動強度為中度，Meta 分析結果顯示：與對照組相比，試驗組MoCA、MMSE 和韋氏邏輯記憶量表得分均有不同程度提高，提示在短時間內，中等強度有氧運動可以有效改善MCI 病人認知功能，包括語言、記憶、定向力、運用能力等。Porto 等[33]闡述了有氧運動與大腦中靜息區域腦葡萄糖代謝（rBGM）變化的關系，指出經過有氧運動后，MCI 病人大腦中前扣帶皮層的rBGM 代謝減少，后扣帶皮層和楔前葉rBGM代謝增加，這與病人認知功能改善顯著相關。Choi等[34]研究也表明，有氧運動后可增加腦血流量，有效改善老年MCI 病人認知功能。Baker 等[35]研究表明6 個月的中等強度有氧運動相對于拉伸運動而言，可以使病人認知功能明顯改善，同時也可以使病人心肺健康有不同程度改善。以上證據均表明，3～6 個月的中等強度有氧運動可以改善MCI 病人認知功能。

3.3 研究局限性 ①由于檢索文獻均為中英文公開發表的文獻，可能存在選擇性偏倚、檢索不全的風險；②本研究納入了12 篇文獻，納入文獻較少，樣本量較小，納入文獻雖經過判斷不為同一項研究，但存在第一作者相同情況，不排除有共同研究對象的情況，論證強度受到一定限制，且納入文獻均為陽性結果，存在發表偏倚的可能性較大，論證強度受到一定限制；③納入研究干預持續時間為3～6 個月，持續時間較短，長期干預效果和干預時間的一致性有待進一步研究。建議在今后研究中選擇大樣本、長期RCT，同時除將認知功能作為結局指標外，還可以納入運動功能、執行功能等，還可深入探討性別差異引起的結局差異等，全面評價中等強度有氧運動對于MCI 病人的影響。

4 小結

本研究采用Meta 分析對已有研究進行整合分析，結果表明持續3～6 個月進行每周2 次或3 次、每次30 min 及以上、運動強度達50%～80%的心率儲備或是50%～80%的最大耗氧量有氧運動后，老年MCI 病人認知功能,包括語言、記憶、定向力等方面會有明顯改善，效果優于常規治療。但是目前對于有氧運動干預的具體方式尚缺乏統一標準，建議根據病人具體情況選擇適合的鍛煉方式，運動方案由專業人員進行個性化定制，可采取每周≥2 次、每次30 min、持續時間至少3 個月的方案，根據病人情況及時調整，在運動過程中需由專業人員進行運動負荷和強度監測，使病人在專業指導下進行精確強度訓練,從而增強運動療法的有效性。有氧運動作為綠色、健康、經濟的MCI 病人干預措施，低成本、低風險，應推動有氧運動訓練在MCI 病人中的應用，促進社會公共衛生事業發展。