2 種生存期預(yù)測(cè)工具在終末期惡性胸水病人中的預(yù)測(cè)效能研究

劉夢(mèng)月，李 玲，馮 勤

1.鄭州大學(xué)護(hù)理與健康學(xué)院，河南450001；2.鄭州市第九人民醫(yī)院；3.浙江省立同德醫(yī)院

惡性胸水（malignant pleural effusion，MPE）是指 原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起的胸腔積液[1]，約有15%的癌癥病人最終出現(xiàn)MPE[2]。受病人自身和腫瘤等多種因素影響，MPE病人生存期中位數(shù)通常為3～12 個(gè)月[3?4]。預(yù)后不僅是癌癥病人及家屬最關(guān)心的問題之一，也是輔助臨床決策、改善臨床照護(hù)質(zhì)量的關(guān)鍵[5]，準(zhǔn)確的預(yù)后判斷有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)人員、病人及家屬選擇更合適的治療方式。姑息預(yù)后指數(shù)（Palliative Prognostic Index，PPI）[6]是用于預(yù)測(cè)癌癥終末期病人生存期的重要工具，其有效性已在多個(gè)國(guó)家經(jīng)過驗(yàn)證[7]。PROMISE 模型是Psallidas 等[8]于2018 年提出的用于計(jì)算MPE 病人3 個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)的工具，其在我國(guó)終末期MPE 病人中有效性尚未得到驗(yàn)證。為了探索出更為有效的終末期MPE 病人生存期預(yù)測(cè)工具，為進(jìn)一步優(yōu)化終末期MPE 病人護(hù)理計(jì)劃，改善病人生存質(zhì)量提供依據(jù)，本研究將PROMISE 模型與PPI 進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 將2015 年5 月1 日—2019 年12 月1日河南省鄭州市某二級(jí)醫(yī)院安寧療護(hù)病房收治的126例MPE 病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理、影像、臨床等診斷明確為癌癥終末期；②經(jīng)胸部超聲或核磁共振等檢查提示存在胸腔積液，且胸腔積液中可檢查出惡性腫瘤細(xì)胞[9]，明確診斷為MPE；③病人預(yù)計(jì)生存期在6 個(gè)月以內(nèi)，不接受治愈性治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)長(zhǎng)不超過24 h；②接受靶向治療。126 例MPE病人中,男69 例，女57 例；年齡中位數(shù)為78 歲，<60 歲36 例，60～75 歲48 例，>75 歲42 例；原發(fā)病灶中肺癌55 例，乳腺癌13 例，消化系統(tǒng)癌癥40 例（其中胃腸癌19 例），其他18 例（其中肝癌10 例）；未在90 d 內(nèi)觀察到死亡終點(diǎn)事件的刪失病例共18 例。

1.2 研究工具

1.2.1 PROMISE 模型 PROMISE 模型是牛津大學(xué)專家最新構(gòu)建出的MPE 病人生存期評(píng)價(jià)工具，分為生物版和臨床版，二者具有相近效能，其中，生物版包括是否化療、是否放療、血紅蛋白值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白值、體力狀況量表(ECOG)評(píng)分、腫瘤類型和胸水中金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP1）濃度8 個(gè)變量?？紤]到TIMP1 這一指標(biāo)不易獲得，臨床版在生物版基礎(chǔ)上刪除這一指標(biāo)，按照得分將病人分為A 級(jí)（0～20 分，90 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)<25%）、B 級(jí)（21～27 分，90 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)為25%～50%）、C 級(jí)（28～35 分，90 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)為>50%～75%）、D 級(jí)（>35 分，90 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)>75%）4 個(gè)等級(jí)，通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，其曲線下面積（area under curve，AUC）為0.78，95%CI（0.72，0.83），外 部 驗(yàn) 證AUC 為0.89，95%CI（0.84，0.93）。

1.2.2 PPI PPI 是日本學(xué)者M(jìn)ortia 等于1999 年制訂的評(píng)估量表，共包含姑息功能評(píng)價(jià)量表、經(jīng)口攝入量、水腫、休息時(shí)呼吸困難和譫妄5 個(gè)獨(dú)立指標(biāo)，當(dāng)PPI 總分≤4 分時(shí)，預(yù)測(cè)病人生存期>6 周的靈敏度和特異度分別為80%和77%。

1.3 研究方法 回顧性收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人的一般資料及臨床特征資料，進(jìn)行PROMISE 模型評(píng)分和PPI 評(píng)分，對(duì)非院內(nèi)死亡病人進(jìn)行電話隨訪，以獲得完整生存資料。分析PROMISE 模型評(píng)分及PPI 評(píng)分是否為終末期MPE 病人臨終階段生存期的獨(dú)立影響因素，繪制ROC 曲線，分析AUC 以及靈敏度和特異度，計(jì)算約登指數(shù)及生存期<90 d 的Cutoff 值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用Kaplan?Meier 法對(duì)MPE 病人生存期進(jìn)行描述并繪制ROC 曲線，計(jì)算AUC 及生存期<90 d 的最佳評(píng)分界限值，多因素分析采用COX 回歸模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05（雙尾）。

2 結(jié)果

2.1 終末期MPE 病人總體生存狀況 126 例MPE病人從入住安寧療護(hù)病房至死亡生存時(shí)間為1.00～195.00 d，平均生存時(shí)間為35.40 d，中位生存時(shí)間為15.00 d，1 周生存率為65.9%，2 周生存率為51.6%，3周生存率為44.4%，4 周生存率為33.9%，90 d 生存率為29.1%。 126 例終末期MPE 病人生存曲線見圖1。

圖1 126 例終末期MPE 病人生存曲線

2.2 終末期MPE 病人生存期影響因素 將126 例終末期MPE 病人一般信息、原發(fā)病灶、PROMISE 模型評(píng)分和PPI 評(píng)分納入COX 回歸模型進(jìn)行多因素分析，PROMISE 模型評(píng)分及PPI 評(píng)分有意義（P<0.05），是終末期MPE 病人生存期的獨(dú)立影響因素。終末期MPE 病人生存期影響因素的COX 回歸分析結(jié)果見表1。

表1 終末期MPE 病人生存期影響因素的COX 回歸分析

2.3 PROMISE 模 型 及PPI 預(yù) 測(cè) 能 力 評(píng) 價(jià) 126 例MPE 病人PROMISE 模型評(píng)分為15～39 分，評(píng)分中位數(shù) 為28 分；PPI 評(píng) 分 為0～15 分，評(píng) 分 中 位 數(shù) 為7 分。PROMISE模型評(píng)分的AUC=0.705，PPI評(píng)分的AUC=0.906，二者AUC 差值為0.201，Z值為3.083，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。其中PPI 評(píng)分對(duì)應(yīng)的ROC 曲線下約登指數(shù)為0.657，預(yù)測(cè)MPE 病人生存期<90 d的Cutoff 值為3.5 分。PROMISE 模型和PPI 對(duì)終末期MPE 病人生存期的預(yù)測(cè)效能見表2。PROMISE 模型及PPI 評(píng)估終末期MPE 病人生存期的ROC 曲線見圖2。

表2 PROMISE 模型和PPI 對(duì)終末期MPE 病人生存期的預(yù)測(cè)效能

圖2 PROMISE 模型及PPI 評(píng)估終末期MPE 病人生存期的ROC 曲線

3 討論

本研究納入126 例終末期MPE 病人作為研究對(duì)象，病人中位生存時(shí)間為15.00 d，平均生存時(shí)間為35.40 d，4 周生存率為33.9%，90 d 生存率為29.1%。而 在Quek 等[10]研 究 中MPE 病 人30 d 生 存 率 為93.85%，90 d 生存率為82.31%；Shi 等[11]研究中，MPE病人生存期中位數(shù)為13 個(gè)月，均長(zhǎng)于本研究病人。本研究將MPE 病人原發(fā)病灶按照例數(shù)排列，由多到少依次為肺癌（55 例，43.65%）、胃腸癌（19 例，15.08%）、乳腺癌（13 例，10.32%）、肝癌（10 例，7.94%）等，間皮瘤及血液惡性腫瘤例數(shù)為0 例。而既往MPE 病人報(bào)告中最常見的癌癥為肺癌、間皮瘤和乳腺癌，其次為胃腸癌、血液系統(tǒng)腫瘤等[10,12?13]。這可能與間皮瘤在我國(guó)不同地區(qū)發(fā)病率存在差異，且低于國(guó)外平均水平[14]，而胃腸道癌癥在我國(guó)發(fā)病率較高[14]有關(guān)。目前，MPE 預(yù)后模型中的LENT 評(píng)分[13]和SELECE 模型[10]均將癌癥類型分為高危、中危、低危3 類，其中，低危包括間皮瘤和血液惡性腫瘤，中危包括乳腺癌、婦科癌癥及腎癌，高危包括肺癌及其他類型癌癥。本研究采用以上分類方式，回歸分析結(jié)果顯示：癌癥類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.250），可能與本研究收集的病例多為終末期腫瘤發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的病人有關(guān)。

目前國(guó)際上已經(jīng)相繼推出多個(gè)MPE 病人預(yù)后模型，如LENT 評(píng) 分[13]、PROMISE 模 型[6]、SELECT 模型[10]等。其中PROMISE 模型[6]是首個(gè)經(jīng)過發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證、評(píng)估3 個(gè)規(guī)范化步驟后提出的MPE 預(yù)后預(yù)測(cè)模型，模型開發(fā)過程較為嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范，其外部驗(yàn)證AUC=0.89。本研究以PROMISE 模型評(píng)分對(duì)安寧療護(hù)病房MPE 病人90 d 生存狀況進(jìn)行ROC 曲線分析，得到AUC=0.705，與Quek 等[10]研究結(jié)果相似。Quek 等[10]曾對(duì)PROMISE 模型和LENT 評(píng)分進(jìn)行驗(yàn)證，得到PROMISE 模型AUC=0.72，高于LENT 評(píng)分（AUC=0.56）且低于Quek等[10]新構(gòu)建的SELECT 模型（AUC=0.87）。但由于SELECT 模型強(qiáng)調(diào)人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因是否突變這一指標(biāo)，難以在終末期病人中驗(yàn)證推廣，故未將其納入本研究。PPI 已在多個(gè)國(guó)家終末期癌癥病人中進(jìn)行過驗(yàn)證，其對(duì)3 周生存率的敏感度為51%～92%，特異度為60%～94%，對(duì)6 周生存率的敏感度為46.0%～89.1%，特異度為51.7%～84.4%，被證明是對(duì)生存期較短病人有效進(jìn)行生存期預(yù)測(cè)的指標(biāo)[7,9,15?17]。本研究依據(jù)終末期MPE 病人90 d生存狀況和PPI 得分繪制ROC 曲線，得到AUC=0.906，約登指數(shù)為0.657，敏感度為88.0%，特異度為77.8%，Cutoff 值為3.5 分，證明PPI 在預(yù)測(cè)90 d 生存率時(shí)同樣有較好效能。且PPI 與PROMISE 模型的AUC 差值為0.201，即對(duì)于終末期MPE 病人而言，PPI比PROMISE 模型有更好的預(yù)測(cè)效能。

在腫瘤治療和安寧療護(hù)領(lǐng)域，終末期病人生存期預(yù)測(cè)具有重要意義。準(zhǔn)確的生存期預(yù)測(cè)可以輔助臨床決策、促進(jìn)預(yù)后討論，推動(dòng)個(gè)人制定預(yù)立醫(yī)療照護(hù)計(jì)劃（ACP）和轉(zhuǎn)診至臨終機(jī)構(gòu)，可有效避免過度治療和資源浪費(fèi)，對(duì)合理利用公共衛(wèi)生資源、降低醫(yī)療費(fèi)用、提高病人滿意度和臨終照護(hù)質(zhì)量有重大影響[18?21]。對(duì)于終末期MPE 病人而言，PPI 對(duì)于90 d 生存率的預(yù)測(cè)效能明顯優(yōu)于PROMISE 模型，建議未來進(jìn)行更大樣本量的研究，以證明其優(yōu)越性。