腦卒中相關性肺炎的影響因素和風險預測研究進展

鄒修梅，段筱妍，李 沛，馮衛星

1.陜西中醫藥大學護理學院，陜西712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院

腦卒中相關性肺炎（stroke?associated pneumonia，SAP）指非機械通氣腦卒中病人發病7 d 內新出現的肺炎[1]。國外SAP 發病率為5%～22%，我國SAP 發病率為11%～26%[2]。已有研究顯示，SAP 最常發生在腦卒中后7 d 內，超過半數的SAP 事件發生在腦卒中后2～3 d[3]。腦卒中合并SAP 的病人30 d 病死率為無感染者的3 倍，其1 年內死亡風險和3 年內死亡風險均呈上升趨勢[4]。SAP 發生機制主要與腦卒中誘導的免疫抑制、誤吸和口腔定植菌下移等密切相關[5]，而SAP與腦卒中病人死亡率增加、住院時間延長和出院時神經系統功能恢復差相關，同時，SAP 也可加大腦卒中病人治療難度和康復難度[6]。可見，預防SAP 尤為重要。量表評分簡單易行，計分數據容易獲得，且對腦卒中預測能力較好；而生物標志物作為客觀指標，可直接反映腦卒中病人機體變化。現就SAP 發生的影響因素、SAP 的風險評估工具、生物標志物對SAP 的預測作用等進行綜述，以期為提高SAP 病人的護理質量提供有利條件。

1 SAP 發生的影響因素

1.1 腦卒中狀態 大腦皮質區或腦干部位腦梗死常合并意識障礙、吞咽障礙等，可能引起誤吸，發生SAP。急性期腦卒中病人應激狀態下會出現負氮平衡，導致低蛋白血癥以及腦卒中后誘導的免疫抑制，使得各種淋巴細胞計數、抗體及補體含量下降，細胞免疫和體液免疫發生障礙，機體病原體抵抗能力下降，進而引起SAP[7]。從腦卒中類型來看，缺血性腦卒中病人并發SAP 的風險明顯低于出血性腦卒中。此外，腦卒中嚴重程度也會影響SAP。美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分越高表明神經損傷越嚴重，SAP 發病率越高，可能與嚴重腦卒中多影響意識、吞咽 和 呼 吸 有 關[8]。Quyet 等[9]發 現NIHSS 評 分≥15 分，SAP 患病風險增加[OR=16.4，95%CI（8.2，32.5），P<0.01]。NIHSS 評分與SAP 的發生和SAP 病人死亡率呈正相關，入院時為中重度神經功能障礙的病人發生SAP 的 風 險 是 輕 度 病 人 的3 倍[10?11]。

1.2 年齡與性別 已有研究顯示，腦卒中病人年齡≥65 歲時，年齡每增加1 歲，SAP 發生率增加1.113 倍[12]。可能是由于隨著年齡增長，病人各項器官功能衰竭，呼吸屏障減弱，防御能力進一步下降，清除分泌物能力減弱，咳嗽反射降低，誤吸風險增加，病人發生SAP 的風險增加。男性SAP 發病率高于女性，可能與男性有吸煙史者比例較高有關；也可能與女性雌激素產生的神經保護作用有關。一般而言，絕經期后女性雌激素水平與男性相差較小，故性別對腦卒中后感染發生率的影響機制仍需進一步研究。

1.3 吞咽障礙 腦卒中后中樞神經系統或周圍神經損傷，支配吞咽功能的神經受到抑制，正常進食功能受到影響[13]。吞咽障礙可導致病人誤吸風險增加，伴有吞咽功能障礙的腦卒中病人發生SAP 的風險高于正常人。Schwarz 等[14]對110 例腦卒中病人進行回顧性調查，發現吞咽困難與肺炎、誤吸相關。Arnold 等[15]研究發現，吞咽障礙是腦卒中病人3 個月不良結局和死亡率的強預測因素，早期吞咽障礙篩查和由語言學家進行的吞咽評估可降低SAP 發生風險。

1.4 腦卒中合并慢性基礎性疾病

1.4.1 肺部疾病 腦卒中合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）會增加SAP 發病率。急性期腦卒中病人因顱內壓增高，腦血流量下降，交感神經興奮，兒茶酚胺釋放增多，周圍血管收縮，大量血液回流進入肺循環，可導致肺動脈高壓、肺毛細血管壓升高，引發神經源性肺水腫，促進COPD 疾病的發展[16]，COPD 病人支氣管黏膜屏障功能減退,纖毛運動活力下降,咳嗽、咳痰反射遲鈍等導致清除氣道分泌物能力下降,細菌滋生進而引發SAP。同時，COPD 最終發展為肺心病，進而使肺部出現慢性淤血水腫，此時，巨噬細胞吞噬能力下降，抵抗外界病原體能力減低[17]，容易造成SAP 發病率升高。李海燕等[18]研究顯示，患有COPD 的腦卒中病人SAP 發生風險是無肺部基礎疾病病人的5.30 倍。

1.4.2 心臟疾病 NIHSS 評分和改良Rankin 量表（mRS）評分確定的心房顫動是SAP 發生的獨立危險因素[19]。已有研究表明，心房顫動與SAP 發生率呈正相關，可能是由于心房顫動病人易形成血栓，血栓脫落隨血流運行累及前后循環，可造成嚴重的腦卒中[20]，進而造成SAP。Matz 等[21]研究發現，心房顫動病人發生SAP 的風險增加[OR=1.26,95%CI(1.15,1.38),P<0.001]。

1.4.3 糖尿病 合并糖尿病的腦卒中病人SAP 發生風險是無糖尿病病人的1.612 倍[12]。糖尿病病人白細胞吞噬功能低下可導致抵抗病原體入侵能力減弱；糖尿病常并發微血管結構及功能改變，進而導致異常血流、微循環停滯以及乳酸產生,也可導致SAP 發生。腦卒中急性期機體處于應激狀態，容易出現血糖大幅波動，而高血糖是細菌的良好培養基，血糖控制不佳不僅導致SAP 的發生，還會導致腦卒中病人早期神經功能惡化，神經功能惡化預示著病人可能出現腦卒中或腦水腫面積增大，NIHSS 評分增高，影響意識、呼吸和吞咽，甚至誘導機體出現免疫抑制，進而發生SAP，SAP 伴隨體溫增高，會影響缺血半暗帶神經細胞存活，局部組織乳酸堆積，同時缺血組織中興奮性氨基酸釋放增加，加速神經細胞壞死，引起腦組織、器官的二次損傷，兩者相互作用[22]。Sari 等[11]研究發現，糖尿病與SAP 發生風險具有相關性[OR=7.16,95%CI(1.27,40.18)]。

1.5 藥物因素 應用脫水劑、鎮靜劑與病人發生SAP 有一定關系，如果脫水劑應用不當，會增加痰液黏稠性，而鎮靜劑能夠抑制呼吸和呼吸道咳嗽反射，使痰液難以排出，從而提高肺炎發生風險。使用抑酸藥，尤其是質子泵抑制劑（PPI）與老年腦卒中病人SAP 發生率密切相關，可能與PPI 能通過抑制H+/K+腺苷三磷酸酶提高胃酸pH 值，抑制胃酸產生，導致細菌在上消化道定植及過度生長有關；也可能是由于PPI 的抑制作用可以導致呼吸道分泌物增加及促進細菌生長[23]，從而導致SAP 發生風險增高；此外，使用PPI 會削弱白細胞防御功能，造成感染風險增加。老年腦卒中病人常合并心、肺等慢性疾病，入院后需使用抗血小板藥物治療，臨床醫生多常規使用PPI 或H2受體阻滯劑抑酸以預防消化道出血，故抑酸藥物的使用率較高，對預防病人SAP 發生產生不利影響。

1.6 其他因素 Hoffmann 等[24]研究發現，留置胃管、鼻飼飲食和不良的口腔衛生可促使細菌在口腔定植，從而增加肺炎發生風險。留置胃管與呼吸系統并發癥的發生具有相關性，留置胃管的腦卒中病人肺炎發病率為38%，長期留置胃管，管上生物膜形成會導致細菌定植，并使病人發生胃食管反流和嘔吐。吸入含細菌的分泌物和感染反流物會增加肺炎發生風險，對留置胃管伴有吞咽功能障礙的腦卒中病人而言，應每周對病人進行吞咽功能評估，及時拔除胃管，消除危險因素。Chapman 等[19]研究發現，機械通氣也可誘發SAP，持續性機械通氣會削弱呼吸道防御屏障，進而增加肺部感染風險。同時，機械通氣病人住院時間較長，長時間暴露于醫療環境中，也會增加SAP 發生風險[6]。

2 SAP 的風險評估工具

2.1 急性缺血性腦卒中相關肺炎風險（A2DS2）評分 該量表由德國學者Hoffmann 等[25]研發，主要用于預測急性缺血性腦卒中病人SAP。該量表總分10 分，共5 個條目，分別是年齡（age，A）、心房顫動（atrial?fibrillation，A）、吞咽困難（dysphagia，D）、性別（sex，S）和腦卒中嚴重程度（stroke severity，S），具體計分方法為：年齡≥75 歲計1 分；心房顫動計1 分；吞咽困難計2分；性別為男計1 分；腦卒中嚴重程度中美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分為0～4 分計0 分，5～15 分計3 分，≥16 分計5 分。得分越高說明發生SAP的可能性越大，評分≥4 分時，量表預測SAP 的敏感度為91%，特異度為57%；評分≥5 分時，量表預測SAP的敏感度為83%，特異度為72%[26]。研究顯示，該量表對我國腦卒中病人有很好的預測作用[27?28]，目前在國內外認可度均較高[27?30]。

Li 等[28]發 現，A2DS2 評 分 可 為SAP 危 險 分 層 提 供依據，在1 142 例病人中，SAP 總發生率為18.8%，A2DS2 為0～4 分時病人SAP 發生率為9.0%，5～10分時病人SAP 發生率為65.0%。A2DS2 評分為4 分時，受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.836[95%CI(0.803，0.868)]，敏感度為0.744，特異度為0.756，A2DS2 評分等于4 分時為最佳診斷點（閾值），A2DS2 評分≥4 分的病人應早期采取積極預防措施,降低SAP 發生。與羅小娜等[31]研究結果一致。A2DS2 評分簡捷，適用于急診工作者[32]。

2.2 急性缺血性腦卒中相關性肺炎評分(AIS?APS)該量表于2013 年由我國學者Ji 等[33]研發，主要用于預測急性缺血性腦卒中（AIS）病人SAP 風險評估。該量表總分35 分，共8 項指標,包括年齡（≤59 歲計0 分、60～69 歲計2 分、70～79 歲計5 分、≥80 歲計7 分）、病史/合并癥（心房顫動計1 分、有充血性心力衰竭史計3分、COPD 計3 分、吸煙計1 分）、腦卒中前生活不能自理mRS 評分（≥3 分計2 分）、入院時NIHSS 評分（0～4分 計0 分、5～9 分計2 分、10～14 分 計5 分、≥15 分計8分）、入院時格拉斯哥昏迷評分(GCS，9～15 分計0 分、3～8 分計3 分）、吞咽障礙（有吞咽障礙計3 分）、腦卒中亞型（腔隙性梗死計0 分、前循環梗死計0 分、完全前循環梗死計2 分、后循環梗死計2 分）、入院時血糖（≥

11.1 mmol/L 計2 分、<11.1 mmol/L 計0 分）。根 據ASI?APS 評分對SAP 風險進行分組，分為極低風險（0～6 分）、低風險（7～13 分）、中等風險（14～20 分）、高風險（21～27 分）、極高風險（28～35 分），分值越高說明SAP 發生風險越高。經檢驗，該量表的Cronbach's α系數為0.831。該量表在我國運用較多[31,34]。

李芳等[35]納入3 104 例急性缺血性腦卒中病人進行研究，其中100例（3.2%）發生SAP；經檢驗，AIS?APS的ROC 的AUC 為0.737[95%CI(0.721，0.753）]，敏 感度0.800，特異度0.611,Youden 指數0.411，最佳界值為5 分。杜慶霞等[34]發現309 例缺血性腦卒中病人中有40 例（12.9%）病人發生SAP，AIS?APS 為28～35 分的病人占90.8%，21～27 分的病人占66.5%，14～20 分的病人占23.5%，7～13 分的病人占8.32%，0～6 分的病人只占3.85%；認為AIS?APS 操作性較強，能對SAP 發生風險進行分層評價，對SAP 的預測有良好的信度和效度，可快速篩選出SAP 高危病人。AIS?APS對SAP 預測能力較優，可能是由于該量表含有更多與SAP 相 關 的 危 險 因 素,如 心 房 顫 動[36]、吸 煙[9]、高 血糖[37]等。

2.3 急性出血性腦卒中相關肺炎預測評分(ICH?APS)該量表于2014 年由我國Ji 等[38]研發，主要用于急性出血性腦卒中（ICH）病人SAP 風險預測。該量表包括ICH?APS?A（不包括血腫體積）和ICH?APS?B（包括血腫體積），ICH?APS?A 包括10 個項目，分別是年齡、吸煙、大量飲酒、COPD 病史、腦卒中前生活不能自理（mRS 評分≥3 分）、入院時NIHSS 評分、入院時GCS 評分、吞咽困難、小腦幕下出血、出血破入腦室，共23 分。ICH?APS?B 在ICH?APS?A 基礎上刪除入院時GCS 評分和出血破入腦室2 個項目，增加出血體積1 個項目，共9 個項目，總分26 分。ICH?APS 可對SAP 的發生風險進行分組，分為極低風險（0～3 分）、低風險（4～7 分）、中等風險（8～11 分）、高風險（12～15分）、極高風險（≥16 分），其AUC 為0.76[95%CI(0.71，0.79)]，住 院 時 間>48 h 的AUC 為0.78[95%CI（0.75，0.81）]，作為預測ICH后SAP的有效評估工具，ICH?APS對住院時間≥48 h 的病人更為敏感，但臨床應用價值有待于更大樣本、更多人種的驗證。

2.4 基于整數的肺炎評分量表(ISAN) 該量表由英國學者Smith 等[39]研發，可用于缺血性腦卒中和出血性腦卒中的SAP 預測。量表共4 個條目，分別為性別、年齡、NIHSS 評分、本次腦卒中前獨立性（采用mRS評價），總分21分。其中性別男計1分，女計0分；年齡<60 歲計0 分，60～69 歲計3 分，70～79 歲計4 分，80～89歲 計6 分，≥90 歲 計8 分；NIHSS 評 分 為0～4 分 計0分，5～15 分 計4 分，16～20 分 計8 分，≥21 分 計10 分；腦卒中前神經功能為無癥狀?輕度殘障計1 分，中度?嚴重殘障計2 分。總分≤5 分說明發生SAP 的風險低，6～10 分說明發生SAP 的風險為中度，11～14 分說明發生SAP 的風險高，≥15 分說明發生SAP 的風險極高。ISAN 是基于大樣本英國人群研發，評分簡潔且外部驗證效能良好，是量表中少有的包含出血性腦卒中病人的SAP 預測量表，但其在我國運用較少。

Papavasileiou 等[40]研 究 發 現，ISAN 對AIS 病 人 具有極佳的鑒別能力。ISAN 評分較高發生SAP 的相對風險增加，尤其是在AIS 人群中更為顯著，預測SAP與實際SAP 也有很好的相關性，ISAN 更適用于缺血性腦卒中病人的SAP 預測。

2.5 計劃評分（PLAN Score） 該量表由加拿大學者O'donnell 等[41]研發，主要用于預測缺血性腦卒中病人預后，其最大優勢為能夠預測腦卒中病人依賴程度和1 年內死亡率。計劃評分總分為25 分，包括住院前的依賴程度、腫瘤、充血性心衰竭、心房顫動、意識水平、年齡、神經功能障礙7 個條目。田蕊等[42]研究發現，計劃評分越高，SAP 發病率越高；當計劃評分為6 分時，SAP 發病率為1.38%，當計劃評分為≥19 分時，SAP發病率為58.33%，量表AUC 為0.78，具有較好的預測價值。

2.6 其他量表 Pantheris 量表主要用于急性缺血性腦卒中病人[43]，量表共4 個條目，分別為年齡、GCS 評分、入院24 h 內收縮壓、入院24 h 內白細胞。量表總分12 分，評分越高，發生SAP 的危險越大。該量表僅針對大腦中動脈供血區梗死病人數據進行了驗證，且量表中未包含NIHSS 評分，故預測模型的臨床實用性受到限制，其適用性還需進一步驗證。目前，我國對此量表研究較少。

Kwon 評分[44]是第1 個基于亞洲人群的SAP 預測工具，總分5 分，包括年齡、NIHSS 評分、性別、機械通氣、吞咽困難5 個條目，評分越高，SAP 發生風險越高。

Chumbler 量表[45]主要用于缺血性腦卒中病人，包括肺炎病史、吞咽困難、入院時NIHSS 評分、起病時跌倒在地不能爬起、年齡>70 歲5 個條目，每個條目分為低、中、高3 個水平。該量表具有較好預測性，但未進行外部驗證。

3 生物標志物對SAP 的預測作用

腦卒中病人血液中的炎癥相關因子會發生明顯變化，不同時間段檢測到的生物標志物存在動態變化，對SAP 的發生、發展有很好的預測作用，對SAP 的預測和治療具有臨床指導意義。

3.2 中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR） 中性粒細胞與淋巴細胞比值是全身炎癥和感染發生的重要指標，常作為細菌感染的預測因子，具有比傳統炎癥標記物更高的預測價值。韓國學者Nam 等[49]發現，NLR 與SAP 的嚴重程度有關。急性腦梗死后局部血管阻塞，相應腦組織缺血、缺氧，引發局部炎癥性免疫反應，之后全身炎癥反應通過交感神經通路和下丘腦?垂體?腎上腺軸作用，導致腦卒中后免疫抑制，免疫抑制可使淋巴細胞減少并削弱中性粒細胞吞噬功能，從而增加SAP 易感性。NLR 可作為嚴重腦卒中病人易患SAP的標志物，幫助及時識別高危病人，并為進一步研究預防性抗生素治療提供線索。Wang 等[50]研究發現,NLR預測SAP 的AUC 為0.861，靈敏度為0.891，特異度為0.727，最佳截斷值為3.745。

3.3 降鈣素原（PCT） PCT 是降鈣素前體，在細菌感染后從組織中釋放出來，是一種具有高度敏感性和特異度的炎癥指標,其含量在炎癥反應后2～3 h 逐漸升高并達到峰值，這種增加趨勢與疾病嚴重程度有關[51]。謝娟等[52]研究發現，PCT 在病人發病后24～48 h 內對SAP 診斷效能最佳，發病后24 h 的AUC 為0.936，入院48 h 的AUC 為0.847，48 h 后出現一定幅度下降。可見，PCT 可用于早發性SAP（72 h 內發生的肺炎）預測。Xie 等[53]研究發現，PCT 預測早發性肺炎預后敏感度和特異度分別為84.6%和71.2%，PCT>1.21 mg/L 預測早發性肺炎病人死亡的敏感度和特異度分別為74.4%和96.2%，AUC 為0.893。血清PCT水平在腦卒中預后較差及死亡病人中逐漸升高，在腦卒中預后較好病人中逐漸降低，腦卒中預后較差及死亡病人血清PCT 水平逐漸升高，表明全身炎癥反應持續啟動和擴大，病人病情惡化，不良結局發生風險增加；血清PCT 水平降低，病人病情有所改善。

3.4 其他生物標志物 有學者認為，單核細胞人白細胞抗原(mHLA?DR)、白細胞介素6（IL?6）、脂多糖結合蛋白(LBP)、可溶性髓細胞表達觸發受體(sTREM?1)、C?反應蛋白等生物標志物也可用于SAP 預測[53?54],但尚有爭議，還需進一步研究。

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