比較兩種不同粒子條制作及植入方法聯合膽道支架治療惡性梗阻性黃疸

彭趙宏， 施萬印， 趙本勝， 張德志， 宋 文， 陶龍香， 劉 斌， 張承菊， 徐圣德

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）患者絕大多數經確診時已失去外科手術時機［1］，臨床上常選擇姑息性治療，盡可能減輕患者黃疸癥狀，改善肝功能，延長患者生存期和生存質量。 經皮肝穿刺膽管引流術，膽道支架植入術通常是MOJ 的最常見治療方法［2-3］。 近年來有不少報道證實膽道支架聯合125I 粒子條治療MOJ 的療效明顯優于單純膽道支架植入術［4-5］。 本研究分析安徽醫科大學第一附屬醫院（我院）2016年1月至2020年5月收治65 例MOJ 患者采用兩種不同粒子條制作及植入方法聯合膽道支架進行治療， 比較兩種方法的優缺點，并進行療效評價，現總結如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 病例來源于我院2016年1月至2020年4月收治的65 例失去外科手術機會的MOJ患者， 均接受膽道支架聯合放射性125I 粒子條植入治療。 其中男42 例，年齡42～86 歲，平均71.4 歲，女23 例，年齡55～83 歲，平均67.6 歲，本組病例資料納入的標準是：①病理資料、實驗室及相關影像學檢查診斷為MOJ；②多學科討論一致認為無法行外科手術；③血常規顯示血小板計數大于60×109/L；④凝血酶原時間延長不超過3 s； ⑤單純行經皮經肝穿刺膽道引流后預計生存期超過2 個月患者。 排除標準：①患者在外院已行經皮經肝穿刺膽道引流或支架植入術；②患者行該治療前接受過放化療或其他治療；⑶有肝腎功能衰竭者。 在納入的65 例患者中，有38 例采用支架聯合直型粒子條，粒子條位于支架和膽管壁支架（對照組），其中胰腺癌11 例、胃癌7 例、膽囊癌2 例、壺腹部癌3 例、膽管癌4 例、肝門部淋巴結轉移癌11 例。 27 例采用支架聯合螺旋粒子條，粒子條位于支架腔內。 其中胰腺癌9 例、胃癌4 例、壺腹部癌4 例、膽管癌5 例、肝門部淋巴結轉移癌5 例。 所有患者均有全身皮膚及鞏膜黃染，伴或不伴有納差、乏力、上腹飽脹不少、皮膚瘙癢、陶土樣糞便等臨床特征。 根據膽道梗阻部位劃分：28 例位于近端膽總管，29 例于中段膽總管，8 例位于遠端膽總管。 根據Bismuth 分型，52 例屬于I 型，10 例屬于Ⅱ型，3 例屬于Ⅲ型。 兩組患者基本資料詳見表1。 本組資料均經我院倫理委員會審批同意開展， 所有患者在術前均簽署手術知情同意書。

表1 兩組患者PTCD 術前和膽道粒子支架植入術后1 個月肝功能

1.1.2 器材及設備 DSA 系美國GE 公司Innova3100-IQ 型。本組資料有兩種裸支架使用（ev3 美國）和（Cordis 美國），直徑為8 mm，長度60～80 mm。經皮經肝穿刺膽道引流套件（COOK 美國）、超滑及加長加硬超滑導絲（Terumo 日本）、4 F Cobra 導管（Terumo 日本）、5 F 單彎導管（COOK 美國）、球囊（ev3 美國，直徑6 mm，長度60～80 mm）、放射性125I 粒子［寧波君安藥業有限公司，放射活度為0.6～0.8 mCi，直型組粒子條制作根據125I 粒子的數量=膽管梗阻長度（mm）/4.5+6 準備粒子數量，螺旋組粒子條制作根據125I 粒子的數量=膽管梗阻長度（mm）/4.5+8 準備粒子數量］。

1.2 方法

1.2.1 直型組治療方法 所有患者均在術前至少3 d 以上已行經皮肝穿刺膽道引流術（PTCD），患者黃疸癥狀有所改善，無活動性出血，根據世界衛生組織（WHO）體力狀況評分≤2 分。 消毒鋪巾，引流管周圍局麻后，經引流管先行造影大致明確肝內膽管分支情況及梗阻部位，經引流管置入超滑導絲于肝內膽管內，固定導絲退出引流管，再經導絲置入5 F 單彎導管， 術中通過導管配合導絲越過膽管梗阻段將導管置于十二指腸腔后后退造影明確狹窄/閉塞部位及長度，便于選擇合適的支架。 造影完畢固定導絲退出導管并再經導絲置入6 F 鞘， 經鞘同時置入加長加硬超滑導絲，雙導絲遠端均于十二指腸內，退出6 F 鞘，再經普通導絲置入5 F 長鞘于十二指腸腔內，（術中評估梗阻部位狹窄嚴重程度及硬度決定支架植入前是否選擇行球囊予擴張，對于硬度較大、嚴重狹窄者采用球囊預擴張）再經加長加硬導絲送入支架釋放系統，定位準確后釋放支架。 將125I 粒子裝于無菌塑料管內，兩端通過火焰加熱后的血管鉗封閉，再經長鞘推送于膽道狹窄部位，逐步退鞘釋放粒子條。 經導絲重新將原引流管置入膽道內，引流管頭端成攀，外固定引流管并連接引流袋，定期夾管觀察1～2 周無異常后拔除引流管。 所有患者術后予保肝、抗炎等對癥支持。 見圖1。

圖1 兩種粒子條植入圖像

1.2.2 螺旋組治療方法 鞘置入前所有操作步驟與對照組相同，該組患者置入單導絲操作，鞘置入后同樣根據梗阻部位狹窄嚴重程度及硬度決定支架植入前是否選擇行球囊予擴張， 對于硬度較大、嚴重狹窄者采用球囊預擴張，再經加長加硬導絲送入支架釋放系統，定位準確后釋放支架。 支架隨訪完畢，固定導絲退出6 F 鞘及支架釋放裝置，經導絲置入5 F 長鞘于十二指腸腔內。 將125I 粒子裝于4 F Cobra 導管內， 兩端同樣通過火焰加熱后的血管鉗封閉，封閉后用開水塑形成螺旋狀，經鞘推送至支架腔前端，退鞘釋放粒子條，釋放過程中調整粒子條的前端使其卡于支架網眼不易滑脫。 粒子條置入完畢同樣經導絲重新將原引流管置入膽道內，引流管頭端成攀，外固定引流管并連接引流袋，定期夾管觀察1～2 周無異常后拔除引流管。 患者術后予保肝、抗炎等對癥支持。 見圖1（③④）。

1.2.3 療效評價及隨訪 觀察兩組患者術中腹痛、出血、膽心反射；術后膽道出血、發熱、腹痛等并發癥發生，記錄患者術后皮膚黏膜黃染、糞便顏色改善情況。 觀察兩組患者經皮經肝膽道穿刺引流前，患者術后1 個月DBIL、IBIL、ALT、AST、ALB 變化情況并進行比較分析。 術后每個月予電話隨訪，了解患者生存情況，黃疸有無復發，必要時行相關影像學檢查，了解支架通暢情況，粒子條有無移位、脫落等。 比較兩組患者支架通暢情況及生存期。 粒子支架植入后至患者黃疸復發或者粒子支架植入后至患者死亡時無黃疸復發定義為支架通暢期； 生存期定義為粒子支架植入后至患者死亡或者最后一次隨訪時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行統計學分析處理，計量資料以(±s)表示。 兩組間的計數資料比較采用獨立樣本的t 檢驗或卡方檢驗， 組內的比較采用配對樣本的t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。 支架通暢期及患者生存期的分析采用Kaplan-Meier 法， 用Log-rank 法進行檢驗分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評價

兩組患者均成功實施膽道支架及粒子條植入，手術成功率100%，術后隨訪無一例出現支架移位，粒子條滑脫。 在螺旋組有25 例使用的支架型號為8 mm×60 mm，2 例使用的支架型號為8 mm×80 mm；直型組有30 例使用的支架型號為8 mm×60 mm，8 例使用的支架型號為8 mm×80 mm。 螺旋組粒子使用數量范圍（16～20 顆），直型組使用的粒子數量范圍（14～22 顆）。 兩組患者術后肝功能均有明顯改善（P＜0.01），觀察術后1 個月DBIL、IDBL、ALT、AST均有明顯降低，但兩組肝功能參數比較均無明顯差異（P＞0.05）。 見表1，圖2。 螺旋組的支架中位通暢時間為210.0 d，90、180、270、360 d 的支架通暢率分別為100%、51.9%、25.9%、14.8%； 直型組的支架中位通暢時間為195.0 d，90、180、270、360 d 的支架通暢率分別為94.7%、50.0%、26.3%、15.8%，兩組支架通暢時間比較差異無統計學意義（P=0.79）。見圖3（①）。觀察兩組患者的生存時間比較，螺旋組中位生存時間為240.0 d，90、180、270、360 d 的生存率分別為100%、66.7%、44.4%、25.9%； 直型組中位生存時間為256.0 d，90、180、270、360 d的生存率分別為100%、57.9%、34.2%、23.7%。 兩組生存期比較差異無統計學意義（P=0.26）。 見圖3（②）。

圖2 兩組粒子支架植入前后各指標變化

圖3 兩組患者支架通暢時間曲線和生存時間曲線

2.2 并發癥的分析

本研究將患者的并發癥分為術中和術后并發癥。 術中并發癥包括腹痛、出血、膽心反射；術后并發癥包括膽道出血、發熱、腹痛、膽汁瘺。 螺旋組術中僅1 例出血，1 例產生腹痛癥狀；直型組有9 例出血，10 例腹痛不適，而且8 例出現膽心反射。關于術后并發癥，螺旋組4 例發生發熱，5 例出現腹痛，無一例出血及膽汁瘺；直型組有7 例出現膽道出血，8 例發生發熱，7 例出現不同程度的腹痛，8 例順穿刺通道出現膽汁漏。 上述所有患者術中、術后出現的并發癥經抗炎、鎮痛、止血等對癥治療后明顯好轉，無手術相關性死亡病例發生。 具體比較結果詳見（表2）。

表2 兩組患者術中和術后并發癥比較

3 討論

膽道金屬支架的植入目前在MOJ 的患者中應用較普遍， 并且療效也得到了臨床上的廣泛認可。支架植入可改善因外引流膽汁丟失，電解質紊亂而引起的消化功能障礙，避免患者長期攜帶引流管而引起生活質量的降低［6］。 然而腫瘤組織生長，支架周圍組織增生，會導致支架腔內再狹窄，梗阻性黃疸復發［7］，因此盡可能較長時間保持支架通暢常常是臨床上研究的重點。 近年來有學者采用經引流管膽管內消融的方法治療惡性膽道梗阻［8］，但該方法僅適合膽管內腫瘤患者。 既往也有報道采用覆膜支架植入［9-10］，機械性阻斷腫瘤組織向支架腔生長，理論上是可延長支架通暢時間， 但覆膜支架易發生移位，同時胰腺炎、膽囊炎相關并發癥的發生率也相對較高［11］。 如何有效控制支架周圍腫瘤組織生長，局部組織增生是延長支架通暢，提高患者療效和預后的關鍵。

近年來， 放射性125I 粒子在臨床上應用廣泛，尤其是實體腫瘤的粒子植入治療，如肝癌［12］、胰腺癌［13］、肺癌［14］、前列腺癌［15］等。 目前關于空腔臟器的粒子植入治療報道的有食管粒子支架植入［16］，膽道支架聯合粒子條植入，大多數均取得良好的療效。 周廣等［17］研究報道，膽道粒子支架植入后患者腫瘤指標較術前明顯降低。目前臨床上報道的MOJ 的粒子植入方式有三種：①將粒子制作成條狀植入支架與膽管壁之間，通過支架的張力固定粒子條；②將粒子裝載于金屬支架上［18］；③將粒子裝入引流管內，再將引流管植入支架腔內［19］。 據相關研究表明裝載粒子的支架不適用于Ⅲ、Ⅳ級肝門部膽管受侵狹窄的患者［20］，將粒子裝入引流管再置入腔內，患者需要長期攜帶引流管導致生活質量明顯降低。 本組病例中，螺旋組將直型粒子條開水塑形成螺旋狀使其植入支架腔內后保持張力不易滑脫。 從療效上看，兩組患者術前、術后肝功能均得到明顯改善，支架中位通暢時間（螺旋組210 d，直型組195 d）和中位生存時間（螺旋組240 d，直型組256 d），與徐紅豆 等［21］和周廣等［17］報道的療效相似。

在并發癥的發生方面，本組所有患者均未出現支架及粒子條移位或者滑脫現象。 然而采用直型粒子條植入的方式有發生支架及粒子條移位的報道［22］。 因為粒子條位于支架和膽管壁之間會影響支架的貼壁性，進而影響支架的穩定性。 本研究中，螺旋組粒子條位于支架腔內不影響支架的貼壁性。 另外，根據本研究的經驗，螺旋粒子條植入過程中，粒子條盡量位于支架腔內， 頭端卡于支架的網眼，使其不易滑脫。 兩組患者中， 直型組的術中腹痛、出血、膽心反射的發生率明顯高于螺旋組。 分析原因直型組粒子條植入前需預置5 F 的長鞘， 在同一通道再送入支架推送桿時明顯擴大了穿刺通道的直徑，患者疼痛感強烈，膽道牽拉膽心反射的發生率也偏高， 同時膽道損傷的加劇增加了出血的風險。而螺旋組的通道直徑始終小于或等于原引流管的直徑，上述并發癥的發生率相對較低。 由于支架及粒子條植入通路直徑的擴大，術后膽汁漏，膽道出血的發生率直型組亦明顯高于螺旋組。 雖然所有并發癥的發生經對癥治療后均好轉， 但據我們觀察，在并發癥發生率相對較高的直型組，患者的平均住院時間較長。 根據既往的研究報道及本組資料的隨訪觀察，未出現明顯的放射性損傷病例。

目前， 金屬支架聯合放射性125I 粒子植入是臨床上治療MOJ 的主要方法之一，根據既往相關文獻報道，其療效明顯優于單純金屬支架植入［23-24］。 本研究兩組患者肝功能的改善、支架的通暢時間及患者生存期上與許多學者的研究結論相似，然而如何提高患者術中的舒適度、耐受性，如何減少術中、術后患者并發癥的發生的這類報道相對較少，本研究通過改良粒子條的制作及植入方法，采用兩組患者對比分析，發現螺旋型粒子條植入的療效及安全性上不低于傳統直型粒子條的植入，但螺旋型植入方法可以明顯提高患者術中的舒適度、耐受性，術中、術后并發癥的發生也相對較低。 本研究亦存在一定的局限性，樣本量較少，結論無多因素分析，大樣本的收集，多因素的分析是我們進一步研究的重點。