經皮膽道支架和125I 粒子條腔內植入聯合動脈灌注化療治療惡性梗阻性黃疸的療效分析

徐紅豆， 吳軍政， 周衛忠， 劉 圣， 周春高， 施海彬

惡性梗阻性黃疸是由各種惡性腫瘤導致的不同部位的膽管閉塞或狹窄，僅10%～20%的患者在確診時仍存在手術指征，對于晚期惡性梗阻性黃疸患者，目前最主要的姑息治療方法是膽道金屬支架植入術［1］。 近年，有研究報道125I 聯合金屬支架用于治療惡性梗阻黃疸，不僅安全而且可能會延長患者生存期及支架通暢時間［2］；也有研究表明膽道支架植入術后的進行規律化療可使惡性梗阻性黃疸患者獲益。 與全身化療相比，TACE 可在腫瘤血管網內保持較高的血藥濃度，在提高療效的同時也能減少化療藥的不良反應［3］。

傾向性分配（propensity score matching。 PSM）是基于個案的傾向得分值而進行配對分析的一種統計方法。 其基本原理是將多個混雜因素的影響用一個綜合的傾向性評分來表示，通常用logistic 回歸模型估計傾向性評分．可以有效降低混雜偏倚，并且在整個研究設計階段， 得到類似隨機對照研究的 效果［4］。

本研究通過分析在2015年11月至2018年1月接受膽道支架及125I 粒子條聯合或不聯合TACE治療的60 例惡性梗阻性黃疸患者的臨床資料， 采用PSM 法平衡兩組間的混雜因素，評估金屬支架和125I 粒子條植入聯合TACE 惡性梗阻性黃疸的安全性和有效性，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 收集2015年11月至2018年1月收治我科的82 例惡性梗阻性黃疸進行膽道支架和125I 粒子條置入聯合或不聯合肝動脈灌注化療患者的臨床資料。 本研究的納入標準是：①實驗室檢查和影像學或病理學結果診斷為惡性梗阻性黃疸；②失去外科手術機會；③中性粒細胞計數≥1．5×109／L；④血小板計數＞40×109／ L； ⑤凝血酶原時間較正常值延長＜3 s；⑥告知患者TACE 必要性和潛在的不良事件并取得患者手術知情同意書；⑦所有患者在接受TACE 灌注前均要求白細胞≥4.0×109/L， 血紅蛋白≥90g/L，血小板計數≥80×109/L 和血清總膽紅素≤50.0 μmol/L，血清ALT≤80 U/L，血清肌酐濃度≤130 μmol/L。 排除標準①患者進行其他抗腫瘤治療或失訪；②患者不能耐受化療方案。 依據納入排除標準。 在符合納入標準的60 例患者中，47 例患者接受了金屬支架及125I 粒子條植入（對照組），13例患者接受了125I 粒子條聯合金屬支架植入后又規律地行5 次TACE（實驗組）。其中男24 例和女36 例，平均年齡65.6 歲（范圍31～83 歲）。 惡性梗阻性黃疸的病因：膽管癌（n=26）、膽囊癌（n=10）、胰腺癌（n=5）、肝細胞癌（n=5）、胃癌（n=9）和肝門淋巴結轉移（n=5）。 診斷基于病理結果的有55 例患者以及基于影像學和實驗室檢查結果的有5 例患者。 膽道梗阻部位： 其中43 例患者的狹窄部位于近端膽管（肝門部），15 例患者病變位于中段膽管和遠端膽管，以及2 例患者位于吻合部位。 匹配前兩組術前年齡、總膽紅素、ALT 存在明顯差異（P＜0.05）（表1）。 應用PSM 統計方法將兩組患者基線資料經過1∶2 配對后，共有30 例患者納入分析。 匹配流程示意圖如圖1 所示， 匹配后兩組患者的基線特征差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 匹配后兩組基線資料特征(n=30)

圖1 匹配流程示意

表1 匹配前兩組基線資料特征

1.1.2 操作器械 本研究使用的125I 粒子（北京原子高科技，北京，中國），粒子放射性活度為0.8 mci，半衰期為59.43 d。 粒子直徑0.8 mm，長4.5 mm。 金屬裸支架類型：SMART（Cordis，Milpitas，CA），Zilver（Cook，Bloomington，IN）），直徑8 mm，長度40～100mm。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 根據術前影像學表現評估膽管狹窄情況及腫瘤大小。 術中使用羥考酮靜脈鎮靜用于減輕手術期間的疼痛。

1.2.2125I 粒子條的制備 125I 粒子的數量：N=支架長度/4.5。 如果支架部分位于在Vater 的壺腹上，則根據膽管中支架的長度計算碘粒子數。 將碘粒子線性裝載于4 F 導管中， 切割導管以匹配碘粒子的長度，然后用加熱的血管夾密封導管兩側殘端。

1.2.3 操作步驟 ①125I 粒子條及膽道支架植入：用22 G Chiba 針（Cook，Bloomington，IN）刺穿肝內膽管，引入套管造影了解膽管情況，選擇合適膽道分支，植入0.018 英寸微導絲，退出Chiba 針，交換入6 F 三件套管鞘，將三件套管鞘送入肝總管內，置入0.038 英寸超滑導絲，經導絲置入5 F 長鞘，在長鞘內植入另一導絲，注入少量稀釋對比劑將長鞘退出并經一根導絲進入至膽管內， 遠端位于膽總管遠端，經另一導絲植入金屬支架釋放系統，支架末端應比狹窄節段長1.5～2 cm，透視下精確定位，跨過狹窄處釋放金屬支架，邊退鞘邊送入125I 粒子條，使其位于狹窄部位， 后經外鞘注入少量稀釋對比劑，顯示金屬支架開放良好， 對比劑順暢進入腸道，粒子條與支架重疊，退出導管鞘至膽管外，再次膽管造影以驗證支架通暢， 最后用明膠海綿條裝入鞘內，邊退鞘邊推進海綿條以充填穿刺路徑。 ②肝動脈灌注化療： 患者在膽道支架及125I 粒子條植入4 周后黃疸消退，肝功能恢復，給予單次肝動脈灌化療，間隔時間為4 周，共5 次。 在介入操作過程中，采用改良的Seldinger 法經股動脈穿刺插管， 用5 F動脈導管（泰爾茂，日本）對腹腔干、腸系膜上動脈和肝總動脈進行選擇性血管造影。 由于膽管來源腫瘤的血供通常來源于胃十二指腸動脈的上行支和肝左、右動脈之間的動脈叢［5］，導管的頭端通常置于肝總動脈內。 在確定肝動脈的解剖結構后，通過動脈導管插入2.7 F 微導管（泰爾茂，日本）并超選入肝固有動脈。 然后，將化療藥物（膽管癌、膽囊癌、肝癌：600～1 000 mg/m2吉西他濱、60～100 mg/m2奧沙利鉑； 胃癌：60～100 mg/m2奧沙利鉑、300～400 mg/m25 氟尿嘧啶）通過微導管緩慢灌注，灌注化療藥時間要求約20 min。 灌注結束后拔除各導管及股動脈鞘管，穿刺點壓迫止血10 min，加壓包扎6 h，返病房后予下肢制動。

1.2.4 療效評價方法及隨訪 術后并發癥根據美國介入放射學會2003年制定的的并發癥分級標準，所有并發癥分為嚴重和輕微并發癥［6］。 化療藥物毒性分級根據美國國家癌癥研究所不良事件通用名（NCl CTCAE） v 4．0 判斷。 出現3 級或以上不良反應，立即暫停治療。 在保守治療后，2 或3 d 評估一次不良反應分級。 在確定不良反應等級為1級或更低之后，則恢復治療。 如果再治療后又觀察到3 級或更高的毒性，則暫時停止治療，并在確認解決方案后降低藥物劑量恢復治療。 膽道支架及125I 粒子條植入后1 周復查肝功能、 血常規等，評估退黃療效。 對于支架植入后接受肝動脈灌注化療的患者，在每次治療后每周進行毒性評估。 出院后隨訪方式包括門診和電話訪問。 支架植入術后1 個月進行門診隨訪。 在支架植入術后2 個月進行一次電話采訪。 如果患者再次出現了梗阻性黃疸，則建議患者接受支架再次植入或外引流。 所有患者定期隨訪至2019年6月或患者死亡。

支架通暢期定義為初始支架植入和黃疸復發之間的時間間隔，或者沒有黃疸證據的患者的最后一次隨訪或死亡。 如果患者死亡前沒有復發黃疸，則認為支架通暢期與生存期相同。 生存期為從最初的支架植入到任何原因死亡時間或患者最后一次隨訪時間。

1.3 統計學方法

兩組間計量資料采用獨立兩樣本t 檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學差異。 卡方檢驗或Fisher 精確檢驗用于比較分類變量， 具體取決于等級水平。通過Kaplan- Meier 方法計算支架通暢時間及生存期并通過對數秩檢驗進行比較。采用logistic 回歸模型計算所有患者的傾向性得分，選擇性別、年齡、東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG- PS）、 腫瘤類型、淋巴結轉移、梗阻部位、血常規（白細胞、血紅蛋白和血小板計數）、肝腎功能（總膽紅素、ALT 和肌酐）為模型的變量。 采取最鄰匹配的1∶2 比例完成兩組間基線特征的匹配（卡鉗值設定為0．2）。 統計軟件采用SPSS 22（IBM，芝加哥，美國）。 P 值＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 支架通暢時間和生存分析

隨訪時間中位數為6 個月（ 2～15 個月），實驗組支架通暢期中位數為320 d， 對照組支架通暢期中位數為162 d，實驗組優于對照組（P＜0.05）（圖2）。 出院后，實驗組有3 例患者復發梗阻性黃疸，對照組有10 例復發阻塞性黃疸。 實驗組所有患者再次植入新支架或接受外引流。 在對照組中，對6 例患者進行了支架再植入，3 例患者進行了外引流，1 例患者因大量腹水及一般狀況差而僅接受保守治療。 實驗組，生存期中位數為376 d，對照組生存期中位數為18 6d，實驗組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 實驗組中的7 例患者和對照組中的17 例患者死亡（圖3）。 死亡原因包括實驗組的疾病進展（n=2）、肝衰竭（n=1）、多器官衰竭（n=1）、感染（n=3），而在對照組中，原因是疾病進展（n=9）、肝功能衰竭（n=3）、多臟器功能衰竭（n=2）、感染（n=2），消化道出血（n=1）。

圖2 支架通暢時間函數

圖3 生存函數

2.2 并發癥

兩組的所有患者均成功完成手術。 對照組術后2 例患者出現高熱，1 例患者出現膽道植入區疼痛，所有患者經對癥處理后1 周內均好轉。 實驗組膽道支架及碘粒子植入術后1 例患者出現高熱，1 例患者出現膽道穿刺點出血，患者完成5 次后續肝動脈灌注化療過程中的所有不良事件均被記錄。 本研究未發生4 級治療相關的不良反應。 盡管8 例患者出現因化療藥物引起的低熱或惡心， 但均為1 級或2 級，對癥處理后均好轉。 在血液學毒性方面，1 例患者出現1 級白細胞減少、2 例患者出現2 級貧血、2 例患者出現2 級血小板減少、1 例患者出現3 級貧血（表3）。 這些患者在單次動脈灌注化療后1 周內復查血常規均改善并接受相同的化療方案。 1 例患者因治療過程中出現了2 次出現3 級貧血而減少藥物劑量。 所有患者均結束了5 個療程的肝動脈灌注化療。 沒有出現與治療相關的嚴重不良反應或死亡。

表3 肝動脈灌注化療期間不良事件記錄

3 討論

目前經皮膽道支架植入術已經成為緩解惡性梗阻性黃疸的主要方法，臨床應用獲益廣泛，不僅可以改善患者的臨床不適，而且還能調整患者一般體能狀態及肝功能，從而使患者可以接受其他抗腫瘤治療， 但膽道金屬支架對腫瘤的生長并無抑制作用， 而腫瘤的生長通常是金屬支架再狹窄的主要原因， 直接影響了惡性梗阻性黃疸患者的療效及預后［7-9］。 雖然現有的覆膜金屬支架可能會延長支架通暢期，然而目前沒有足夠證據顯示覆膜支架的優勢。 如何在支架的基礎上，有效控制膽管內腫瘤生長成為延緩支架再堵的關鍵。 近年來，人們對不同的方法進行了研究，如放射性粒子植入、光動力療法、射頻消融植入和化療。 大多數研究表明，綜合介入的方法可以延長患者支架通暢時間和生存期，但結果相差較大［10-13］。 在綜合介入中，膽道金屬支架聯合125I 粒子是目前研究最廣泛的治療方法并取得了明顯的臨床獲益［14-15］。 本文中所有患者均行膽道支架聯合碘粒子條植入，術中采用碘粒子條的長度與支架長度相同，除非支架穿過Vater 的壺腹（碘粒子條的長度等于膽管中支架的長度）。 因為較長的碘粒子條包含更多的碘粒子，它可以提供更高的輻射劑量，對腫瘤可以起到更好的抑制作用。

通常， 導致惡性梗阻性黃疸的腫瘤多是乏血供，血流慢，對常規全身化療不敏感，僅有30%的緩解率，研究表明局部動脈灌注化療不僅可保證腫瘤局部存在高濃度的抗腫瘤藥物，又可降低全身化療帶給人體的不良反應發生率，從而抑制腫瘤過快生長，并明顯延長患者生存期［16］。 You 等［17］報道吉西他濱 聯合順鉑等化療藥物對于膽囊癌有較好療效，能明顯延長患者 生存 期。 Andrasina 等［18］分析了40 例膽管癌患者行膽道支架植入術后分別接受全身化療和接受動脈途徑化療的療效。 研究表明，在膽道支架植入術后接受動脈途徑化療和全身化療的患者中位總生存時間分別為25.2 個月（15.2～31.3 個月）和11.5 個月（8.5～12.6 個月）（P＜0.05）。 可能有以下原因：①經動脈途徑化療可以彌補某些經靜脈途徑的化療藥不能通過生理屏障的缺點；②化療藥物的 “首過效應” 可顯著提高腫瘤局部藥物濃度，提高療效。 而本研究中根據不同腫瘤特異性化療藥采用局部規律灌注的方式， 化療藥物可以隨著血液循環進入全身組織， 發揮了一定程度的全身化療作用， 在膽道支架及碘粒子條基礎上通聯合動脈灌注化療綜合介入的方法期望能取得更滿意的臨床療效。

惡性梗阻性黃疸患者引流術后行動脈灌注化療聯合放射性粒子的介入療法對延長患者整體生存期是否較單一治療方案更佳， 臨床相關報道較少。 任建莊等［19］通過分析60 例膽總管癌致惡性梗阻性黃疸患者的不同治療方式的療效， 結果顯示，引流術后行規律灌注化療及粒子鏈植入治療組中位生存期為（252.0±43.6） d，單純灌注化療組中位生存期為（186.0±36.4） d，單純粒子鏈植入組中位生存期為（183.0±26.5） d， 3 組間并發癥發生率差異無統計學意義，結果表明碘粒子植入聯合動脈灌注組明顯優于其他單純治療組，但他們的研究對象僅為中下段膽管癌患者，而本研究實驗組患者生存期中位數為376 d，而對照組生存期中位數為186 d，實驗組療效明顯優于對照組，其中對照組患者中位生存時間比之前報道的短［20-21］。 這可能是因為我們研究的大多數患者都屬于腫瘤晚期且多為高位梗阻性黃疸患者。 如前文所示，對照組有60%患者有淋巴結轉移。70%患者為高位梗阻性黃疸，其中5 例因胃癌轉移導致膽道受侵。 既往研究報道胃癌導致的梗阻性黃疸患者的中位生存時間為79～179 d［22-23］，且對照組在125I 粒子聯合膽道支架植入術后僅予支持性治療，因此對照組患者中位生存時間較短。 然而，實驗組患者在125I 粒子聯合膽道支架植入術后規律地接受局部化療， 其中位生存時間明顯長于對照組，這說明后續的肝動脈灌注化療是有效的。 此外，本研究結果表明肝動脈灌注化療不僅提高了患者的生存時間，而且延長了支架的通暢時間，這可能是肝動脈灌注化療和放射性粒子內照射治療的綜合作用，對腫瘤產生更強的殺傷作用，因為粒子內照射大量殺傷腫瘤細胞導致腫瘤負荷減少，可增加細胞對化療藥物的敏感性局部化療藥抑制了腫瘤的生長。化療后的不良事件是既往研究［6.24］的主要問題，如血液毒性。 在本研究采用經動脈途徑單次輸注，與既往研究中通過留置導管持續輸注不同。 然而，不良事件的發生率與之前的研究相似［25］，這說明肝動脈灌注化療是一種安全的治療方法。

綜上所述，本研究的初步結果表明，對于惡性梗阻性黃疸的患者， 金屬支架聯合125I 粒子條術后行肝動脈灌注化療是有效和安全的，這不僅可以提高支架通暢率，還可以延長患者的生存期。