血管活性肽在冠狀動脈粥樣硬化診療中的作用

張歡，王宇學(xué)

作者單位： 430065 武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)

動脈粥樣硬化是一種起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。冠狀動脈疾病（CAD）是最常見的動脈粥樣硬化表現(xiàn)，早期診斷便于臨床采取預(yù)防措施和更有效的治療方法，降低急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險。脂質(zhì)和葡萄糖被認(rèn)為是CAD 的經(jīng)典風(fēng)險因子；另外臨床已將心肌肌鈣蛋白I和T、B型利鈉肽、D-二聚體和C-反應(yīng)性蛋白質(zhì)（CRP）作為評價CAD 的指標(biāo)。這些潛在的生物標(biāo)志物在心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已得到了廣泛的評價，然而顯示出顯著的診斷和/或治療效果的標(biāo)志物數(shù)量有限。動脈粥樣硬化的危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙、壓力及遺傳因素等。有單獨處理這些危險因素的報道，但CAD 的發(fā)生率并沒有明顯降低。因此，開發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標(biāo)志物是一個急需解決的問題。本文聯(lián)合評價脂聯(lián)素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、heregulin-1、Adropin、VaspinN、Preptin、irisin 和Salusin- 等抑制動脈粥樣硬化的生物活性肽，以及血清素（5-羥色胺）、血管緊張素Ⅱ、尾加壓素Ⅱ和Salusin- 等促進(jìn)動脈粥樣硬化的血管活性劑，對血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的生物學(xué)作用。

1 血管活性肽對心血管疾病的作用

人脂聯(lián)素、heregulin-1、GLP-1、Salusin- 、脂聯(lián)素、絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）、Preptin和irisin分別是247、71、30、28、76、415、34 和112 個氨基酸的肽。脂聯(lián)素和GLP-1 分別主要由脂肪組織和下腸道L-細(xì)胞產(chǎn)生，心血管系統(tǒng)產(chǎn)生較少。Salusin- 和heregulin-1均在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。脂聯(lián)素受體（AdipoR1 和AdipoR2）和heregulin- 1（ErbB3 和ErbB4）在人單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC 和心肌細(xì)胞中大量表達(dá)。GLP-1 受體（GLP-1R）在血管細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)。而Salusin- 受體尚未被確定。脂聯(lián)素、heregulin-1和GLP-1具有抗炎和抗氧化作用，促進(jìn)內(nèi)皮NO 的生成，還能對抗心臟缺血性損傷。GLP-1 刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素并降低血壓。GLP-1 和脂聯(lián)素可以改善胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝和肥胖。Salusin- 能輕度降低血壓并抑制心肌細(xì)胞凋亡，但對內(nèi)皮產(chǎn)生NO 沒有作用。Adropin是研究肥胖胰島素抵抗鼠被證實的肽分子，它關(guān)聯(lián)營養(yǎng)物質(zhì)攝入量與代謝穩(wěn)態(tài)的新信號因子。ENHO基因編碼小分子肽Adropin，且主要表達(dá)于肝臟和大腦。Adropin 上調(diào)NO 合成酶調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能，并抑制動脈粥樣硬化，可能是心臟代謝疾病非常重要的因子。它的轉(zhuǎn)錄mRNA 分析顯示人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Adropin。Irisin 是肌肉分泌的一種具有改善糖脂代謝的因子，也是一種脂肪細(xì)胞因子。Irisin 具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，其通過ERK、AMPK-PI3K-Akt-eNOS 信號通路，抑制高糖誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Vaspin 是一種具有胰島素增敏功能的新型脂肪因子，具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。該蛋白在多種組織中表達(dá)，如脂肪組織、皮膚、胃、肝臟、胰腺和骨骼肌，在人冠狀動脈粥樣斑塊中高度表達(dá)，尤其在巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞和VSMC 中。Vaspin 的多重功能似乎是通過誘導(dǎo)AKT、NF- B 和MAPK 等細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)而發(fā)揮作用。Vaspin 衍生N端肽被預(yù)測具有細(xì)胞穿透活性，但它們的生物活性和生理功能尚未見報道。Preptin 是一種多肽類激素，存在于胰島 細(xì)胞中，與胰島素、胰淀素和胰抑素一起由胰島 細(xì)胞合成且分泌。其最重要的作用是放大葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，參與心血管疾病的發(fā)展。

5-羥色胺由活化的血小板分泌，通過5-羥色胺受體介導(dǎo)，促血小板聚集和VSMC 收縮。5-羥色胺受體存在于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC 和血小板。人血管緊張素II 是一種8 個氨基酸組成的高血壓多肽，由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用血管緊張素I 而產(chǎn)生。血管緊張素I 來源于心血管-腎系統(tǒng)中腎素促血管緊張素原的轉(zhuǎn)化。血管緊張素II 通過高血壓誘導(dǎo)心血管重塑作用，如由AT1 受體介導(dǎo)VSMC 和心肌細(xì)胞的肥大。11 個氨基酸的人尾加壓素II 是最有效的血管收縮肽，由尾加壓素轉(zhuǎn)換酶作用前尾加壓素產(chǎn)生。尾加壓素II 受體是UT 受體，存在于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、VSMC、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞。Salusin- 是一種28 個氨基酸肽，具有有效的降壓和心動過緩作用。Salusin- 和Salusin- 理論上來源于同一前體pre-prosalusin，實際是TOR2a基因轉(zhuǎn)錄后選擇性剪接的產(chǎn)物。Salusin- 在巨噬細(xì)胞、VSMC 和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，但Salusin- 的受體尚未闡明。

2 血管活性肽對動脈粥樣硬化的作用

血管緊張素Ⅱ、尾加壓素Ⅱ和salusin- 可促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，但脂聯(lián)素、heregulin- 1、Adropin、VaspinN 和salusin- 抑制人源單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞泡沫化。有學(xué)者提到GLP-1 抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)人單核源性巨噬細(xì)胞泡沫化的形成。5-羥色胺增加小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)吞氧化低密度脂蛋白，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成。有研究表明Irisin 有濃度依賴方式減少巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累，并顯著抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和泡沫細(xì)胞的形成。細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇增加分別通過清道夫受體A（SR-A）和CD36，內(nèi)吞乙酰化低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白，并由ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ABCA1）介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇外排而減少。大量游離膽固醇積累對細(xì)胞有毒，因此游離膽固醇必須通過細(xì)胞外受體[載脂蛋白（apo）A1 和高密度脂蛋白]排出，或經(jīng)過微粒體酶酰基輔酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1（ACAT1）酯化成膽固醇酯。血管緊張素II、血清素、尾加壓素II 和Salusin- 增加ACAT1 表達(dá)，但脂聯(lián)素、heregulin- 1、Adropin、Irisin 和salusin- 抑制它的表達(dá)。在人單核源性巨噬細(xì)胞中SR-A 受5-羥色胺、脂聯(lián)素和heregulin- 1 的下調(diào)，但不受血管緊張素II、尾加壓素II、Salusin- 和Salusin- 的影響。脂聯(lián)素和heregulin- 1 上調(diào)人單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞ABCA1。Adropin 和irisin 通過AMPK 途徑促進(jìn)LXR -ABAC1 途徑膽固醇流出，因此推斷ABAC1 表達(dá)受Adropin 和irisin 調(diào)控。見表1。

表1 血管活性肽對巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成及相關(guān)基因表達(dá)的影響

動脈粥樣硬化的動物模型證明血管緊張素Ⅱ、5-羥色胺、尾加壓素Ⅱ和salusin- 的促動脈粥樣硬化作用，以及脂聯(lián)素、heregulin- 1、GLP-1、Adropin、VaspinN、preptin、irisin 和Salusin- 的抗動脈粥樣硬化作用。有研究報道血管緊張素Ⅱ、尾加壓素Ⅱ和Salusin- 加速主動脈壁巨噬細(xì)胞浸潤，促進(jìn)動脈粥樣硬化病變；相反，脂聯(lián)素、heregulin- 1、GLP-1、adropin、vaspinN、preptin、irisin 和Salusin- 能顯著抑制主動脈粥樣硬化病變，減少巨噬細(xì)胞的浸潤。尾加壓素II 和Salusin- 增強(qiáng)泡沫細(xì)胞形成和ACAT1 表達(dá)，但GLP-1 和Salusin- 作用相反。血管緊張素Ⅱ促進(jìn)巨噬細(xì)胞泡沫化和CD36 表達(dá)，而GLP-1 作用相反。高脂飲食喂養(yǎng)脂聯(lián)素轉(zhuǎn)基因LDL 受體敲除小鼠發(fā)現(xiàn)主動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞泡沫化減少。5-羥色胺受體的選擇性拮抗劑5-HT2A 顯著抑制高膽固醇飲食兔動脈粥樣硬化病變，這提示內(nèi)源性5-羥色胺可能在動脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用。

3 血管活性肽對于血管細(xì)胞的作用

血管緊張素II、尾加壓素II 和Salusin- 刺激內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和/或血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)，但5-羥色胺沒有此作用。脂聯(lián)素、GLP-1、irisin 和heregulin- 1 抑制ICMA-1 和/或VCAM-1 表達(dá)，但不受Salusin- 的影響。血管緊張素II、5-羥色胺、尾加壓素II 和Salusin-刺激單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）表達(dá)，但GLP-1、irisin 和heregulin- 1 降低MCP-1 表達(dá)。VaspinN 抑制MCP-1 表達(dá)，但脂聯(lián)素對MCP-1 表達(dá)的作用報道有許多爭議。白介素（IL）-1 /IL-6 表達(dá)受血管緊張素II、5-羥色胺、尾加壓素II 和Salusin- 作用而增加，受脂聯(lián)素、heregulin- 1、irisin、VaspinN 和GLP-1作用而降低，但Salusin- 對其無明顯作用。見表2。

表2 血管活性肽對血管細(xì)胞的影響

血管緊張素II、5-羥色胺、尾加壓素II、Irisin 和Salusin- 能強(qiáng)烈刺激VSMC 增殖，heregulin- 1 和Salusin- 誘導(dǎo)VSMC 增殖作用較小，而脂聯(lián)素、VaspinN 和GLP-1 抑制VSMC 增殖。Adropin 通過AMP活化蛋白激酶/乙酰輔酶A 羧化酶（AMPK/ACC）信號通路抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。血管緊張素II、尾加壓素II 和Salusin- 增強(qiáng)成纖維細(xì)胞增殖。之前已有報道脂聯(lián)素對成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用，血小板源性生長因子（PDGF）能夠刺激成纖維細(xì)胞的增殖，而生理劑量脂聯(lián)素能夠抑制PDGF-BB與平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞結(jié)合，因此脂聯(lián)素可能對成纖維細(xì)胞的增殖具有抑制作用。

4 血管活性肽與CAD 的關(guān)系

血管緊張素II在急性冠脈綜合征患者血漿中升高，在心力衰竭或經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后的冠心病患者中也升高。冠心病患者5-羥色胺和尾加壓素II 水平明顯高于正常人，且血漿尾加壓素Ⅱ與CAD嚴(yán)重程度有依賴關(guān)系。冠心病患者血漿Salusin-明顯高非冠心病患者。

冠心病患者的脂聯(lián)素、GLP-1、heregulin- 1、Salusin- 、Adropin、VaspinN、Preptin、irisin 水平低于非冠心病患者。血清脂聯(lián)素、血清Salusin- 和血漿heregulin- 1 水平與CAD 嚴(yán)重程度一致。不同生物活性肽與冠心病間的關(guān)系還需要進(jìn)一步探討。

綜上所述，血管緊張素II、5-羥色胺、尾加壓素II和Salusin- 有促動脈粥樣硬化作用，而脂聯(lián)素、GLP-1、heregulin- 1、Adropin、VaspinN、Preptin、irisin 和Salusin- 作用相反。最近研究證明AT1、5-HT2A、UT 和Salusin- 受體拮抗劑和/或AdipoR1、AdipoR2、GLP-1R、ErbB3、ErbB4 及Salusin- 受體激動劑可能成為治療動脈粥樣硬化心血管疾病的有效靶點。此外，Salusin- ，heregulin- 1，Adropin，Vaspin-N，Preptin，irisin，脂聯(lián)素和GLP-1 等肽分子單獨或多種組合是預(yù)測冠心病的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，可能有助于動脈粥樣硬化性心血管疾病的臨床診療策略，但這些生物標(biāo)志物的評價還需臨床大樣本分析和論證。(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)