乳腺癌患者表柔比星與環磷酰胺聯合化療后超聲三維心肌應變的特征研究

阮海東，李秀娟，付淑萍，陳天琪，陳賽君

近年來，乳腺癌發病率不斷增高，乳腺癌術后化療日益增多，由此產生的化療藥物的心臟毒性也逐漸受到臨床醫生的重視[1]。表柔比星與環磷酰胺聯合化療方案（EC 方案）是目前臨床上乳腺癌診療指南I 類推薦的化療方案[2]。其中表柔比星屬于蒽環類藥物，使用后可能會產生急性、慢性及遲發性的心肌毒性，急性心肌毒性主要表現為心律失常，而慢性及遲發性毒性則表現為心功能減低及心力衰竭。傳統監測其心肌毒性的超聲心動圖指標為左室射血分數（LVEF），但LVEF 減低不夠敏感，當其出現明顯減低時患者心功能損害已不可逆[3]。超聲三維心肌應變是通過采集實時三維心臟運動容積圖像，運用三維斑點追蹤技術得出的反映心肌運動能力和心肌功能的敏感指標。本研究通過觀察乳腺癌患者采用EC 方案治療后不同化療周期及化療結束后半年內的心肌應變特征，為臨床早期發現化療藥物的心臟毒性提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年5 月至2020 年7 月在中國科學院大學寧波華美醫院乳腺外科初次接受EC 方案的病理免疫組化提示人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌患者60 例，均為女性，年齡36 ～73 歲，平均（53.2±9.6）歲。化療方案為：表柔比星（E）100mg/m2第1 天+環磷酰胺（C）600 mg/m2第1 天，21 d 為一個化療周期，至少化療4 個周期[4]。入選標準：（1）同期未接受放射治療及靶向治療；（2）體格檢查、心肌酶譜及肌鈣蛋白檢測、常規心電圖及常規超聲心動圖檢查未見明顯異常；（3）不伴遠處多發轉移。排除標準：（1）合并冠心病、嚴重瓣膜病及心肌病等器質性心臟病；（2）合并其他慢性疾病而導致心功能受損者；（3）經胸超聲透聲條件差，圖像顯示欠佳者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。本研究以患者化療前采集的相關數據作為自身對照。所有患者納入研究前均獲得知情同意，并簽署知情同意書；本研究已通過倫理學審查（批件號為PJ-NBPYKY-2019-024-02）。10 例患者因后期更改治療方案或未按時隨訪復查而排除,最終50 例患者納入統計分析。

1.2 方法 采用GE 公司生產的GE vivid E9-XDclear心臟超聲診斷儀，配備經胸探頭M5S（頻率為1.7 ～3.3 MHz）和三維矩陣探頭4 V（頻率為1.7 ～3.5 MHz），同時配備EchoPac 201 脫機分析軟件，可供圖像脫機分析使用。入選患者于化療前行常規及三維超聲心動圖檢查，根據圖像采集要求采集動態圖像，所測數據作為自身對照。并在化療2 周期和4 周期的最后1 d，化療結束后3 個月及6 個月進行4 次隨訪復查。整個研究過程每例患者共接受5 次超聲檢查。圖像采集方法：患者取左側臥位，同步連接心電圖，平靜呼吸，使用M5S 探頭于標準的胸骨旁左室長軸切面測量左室舒張末期最大前后徑（LVIDd）、室間隔厚度（IVSd）、左室后壁厚度（LVPWd），用脈沖多普勒于標準心尖四腔心切面記錄二尖瓣血流頻譜，測得舒張早期峰值流速（E）及舒張晚期峰值流速（A），獲取E/A值，組織多普勒于二尖瓣環間隔處獲取舒張早期二尖瓣環運動速度（Em）及舒張晚期二尖瓣環運動速度（Am），并取得這兩者的比值（Em/Am）；用雙平面Simpson 法測量LVEF；然后切換到4 V 探頭，于標準心尖四腔心切面啟動4D 模式，保證左室心內膜面顯示清晰，以Large 角度采集連續4 個心動周期，幀頻＞心率的40%。所有圖像采集均經有經驗的超聲醫師完成。圖像分析方法：啟動EchoPac 201 分析軟件，采用依據心電圖上R 波頂點及T 波終末點自動選定心室舒張期及收縮期，于左室舒張期及收縮期分別確定二尖瓣連線中點及心尖位點后，軟件自動描畫左室心尖四腔心、心尖兩腔心及心尖三腔心的心內膜，軟件自動計算左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室整體縱向應變（GLS）、整體徑向應變（GRS）、整體圓周應變（GCS）及整體面積應變（GAS）等各項參數數值，而后系統自動生成左室壁心肌應變牛眼圖（圖1）。4 種應變值的正負號僅代表心肌運動方向，本文以絕對值大小反映心肌應變大小。

圖1 心臟三維容積圖像與三維心肌應變（GAS）牛眼圖

1.3 統計方法 采用SPSS 20.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，重復測量數據采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t 檢驗；繪制各三維心肌應變參數的ROC 曲線，計算ROC曲線下最大面積診斷截斷值。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療不同時間各參數比較 化療后6 個月E/A、Em及Em/Am與化療前差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 化療不同時間各參數比較

2.2 化療不同時間三維心肌應變比較GAS、GLS 在化療2 周期就開始出現下降，GCS 在化療4 周期后出現下降，GRS 在化療后3 個月下降（均P ＜0.05），心肌應變下降出現的時間早于傳統心功能指標下降的時間。見表2。

表2 化療不同時間三維心肌應變比較 %

2.3 ROC 曲線分析 GAS、GLS、GCS和GRS 的曲線下面積（AUC）分別為0.974、0.778、0.606 和0.549（圖2），以約登指數最大獲取各指標的截斷值，其中GAS及GLS 的AUC 大于0.7，GAS 的截斷值為28.5%，判斷蒽環類藥物對左室功能損害的敏感性為87.1%，特異性為92.9%；GLS 的診斷截斷值為15.5%，判斷蒽環類藥物對左室功能損害的敏感性為66.0%，特異性為78.6%。見表3。

圖2 三維心肌應變的ROC 曲線

表3 三維心肌應變的ROC 曲線分析

3 討論

EC 化療方案是乳腺癌患者術后的一線化療方案，其中表柔比星屬于蒽環類藥物，具有心臟累積毒性。表柔比星進入人體后，會與Fe3+螯合，觸發產生氧自由基，導致心肌細胞脂質過氧化及心肌線粒體DNA 損傷，從而造成心肌損害，造成心功能下降，甚至導致充血性心力衰竭，嚴重影響乳腺癌患者的長期生存率[5]。國內外已有初步研究表明乳腺癌患者使用蒽環類藥物化療后會出現心肌應變下降，且蒽環類藥物具有慢性及遲發性毒性，而環磷酰胺會延長表柔比星在患者體內的代謝時間，從而加重表柔比星的心肌毒性[6-9]。既往臨床上常通過心電圖及常規心臟超聲檢查來監測蒽環類藥物使用后患者的心功能；但有文獻表明，常規心臟參數如LVEF 減低具有滯后性和不可逆性，并不能在早期發現心肌毒性[10]。三維實時超聲心動圖可完整采集到心臟真實運動的容積圖像，且不具有角度依賴性，借助三維斑點追蹤技術可以準確分析心臟在各個方向上的心肌應變，從而為早期反映心臟毒性提供可能。

本研究結果顯示常規心臟超聲檢查參數隨著化療的進行無明顯下降，只有反映舒張功能的E/A、Em、Em/Am 這3個指標在化療后6 個月才開始出現下降，具有滯后性。而三維心臟超聲檢查結果表明在化療早期（化療2 個周期后），患者的GAS 和GLS 就率先出現下降；在化療4 個周期后，患者的GCS 也開始下降；這說明三維心肌應變下降早于常規心功能參數，三維心肌應變對于亞臨床心肌損害的敏感性更強。國內外多項研究也說明了用超聲斑點追蹤技術可以敏感反應心肌的亞臨床損害[10-11]。但既往研究與本研究化療方案的選擇存在差異，部分止步于化療療程結束，未進行長期隨訪。本研究對HER2 陰性的乳腺癌患者進行EC化療后，并進行了長達半年的隨訪觀察，結果發現患者的三維心肌應變在化療早期即可下降，在化療結束后仍會進行性下降，這與文獻[12-13]報道相符。這說明了三維心臟超聲檢查在乳腺癌化療結束后的隨訪意義。

根據心肌帶理論，心臟可以粗略分為三層，心內膜層心肌與心外膜層心肌主要由縱行纖維構成，中層心肌主要由環形纖維構成，且縱行纖維占了所有心肌的60%～70%。當化療藥物通過血液循環進入心臟以后，最早與心內膜層心肌接觸，因此心肌縱向方向的應變下降早于橫向方向應變的下降，而面積應變同時反應了縱向與橫向方向應變的變化，因此用來反應亞臨床心肌損害最為敏感。本研究中ROC 曲線提示GAS 曲線下面積最大，以28.5%作為截斷值來提示心肌毒性的發生，敏感度為87.1%，特異度為92.9%。GAS 可用來早期敏感反應化療心臟毒性的指標，可為臨床盡早干預及減少心臟毒性事件發生提供參考。