以急性多發(fā)性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征臨床分析*

劉想林，郭桂香，徐 平，朱建明

(常德市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 常德 415000)

越來越多的研究證實(shí)，惡性腫瘤常伴隨血液高凝狀態(tài)，并可引起血栓栓塞，其臨床表現(xiàn)統(tǒng)稱為Trousseau綜合征，包括深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),與非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎(NBTE)相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成等。本文介紹了7例以急性多發(fā)性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月本院收治的以急性多發(fā)性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者7例，其中男4例，女3例；年齡43～73歲；病程小于2周。7例患者中，2例(病例1、2)為肺癌合并腦梗死(病例1合并心包轉(zhuǎn)移)；5例(病例3～7)既往無惡性腫瘤病史，以腦梗死為首發(fā)癥狀入院，其中2例經(jīng)病理檢查診斷為肺腺癌(病例4合并肝臟轉(zhuǎn)移)，3例經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)合臨床癥狀分別診斷為肝癌(病例5合并肝內(nèi)、腎臟、脾臟轉(zhuǎn)移)、膽囊癌及胰腺癌。急性腦梗死的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、腦卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素(如高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病、心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病變、頸動(dòng)脈狹窄、肥胖、腦卒中家族史等)、腫瘤發(fā)生部位、病理類型、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移等，以及血常規(guī)、血糖、血脂、凝血功能、血漿D-二聚體、心電圖、心臟超聲、下肢靜脈彩色多普勒超聲(彩超)、頸部動(dòng)脈超聲、頭顱磁共振成像(MRI)、磁共振血管成像(MRA)和(或)CT血管成像(CTA)等檢查資料。根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估神經(jīng)功能缺失的嚴(yán)重程度。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 7例患者中，3例患者存在腦卒中危險(xiǎn)因素，其中吸煙(2例)、高血壓并高脂血癥(1例)。7例患者均有神經(jīng)功能缺損癥狀,包括頭暈(4例)、視物模糊(2例)、認(rèn)知障礙(2例)、肢體活動(dòng)障礙(2例)、意識(shí)障礙(1例)、頭痛(1例)，NIHSS評分為0～3分。見表1。

2.2輔助檢查情況 7例患者中，血漿D-二聚體水平升高7例，血小板下降2例，血脂升高1例，腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高3例，非責(zé)任側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成1例。7例患者腦梗死灶累及2支以上動(dòng)脈供血區(qū)域，其中5例腦梗死灶散在分布于雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)，2例腦梗死灶位于雙側(cè)前循環(huán)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)。7例患者頭部MRA或CTA未見明顯大動(dòng)脈狹窄，心臟彩色多普勒超聲未見心臟瓣膜病變、附壁血栓，動(dòng)態(tài)心電圖未見房顫，其中2例患者合并下肢DVT。見表1。

表1 患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查情況

2.3治療及預(yù)后 7例患者入院后，予阿司匹林或者氯吡格雷抗血小板聚集、調(diào)脂、抗自由基、改善循環(huán)及對癥支持治療。患者治療后血漿D-二聚體水平明顯升高，結(jié)合惡性腫瘤情況，考慮Trousseau綜合征，建議抗凝治療，其中4例接受低分子肝素抗凝治療，3例繼續(xù)口服抗血小板藥物治療。6例患者經(jīng)治療后臨床癥狀均緩解,1例選擇阿司匹林抗血小板治療患者住院過程中病情加重，復(fù)查頭部MRI證實(shí)腦梗死再發(fā)，對癥治療后，癥狀恢復(fù)至發(fā)病之前水平。7例患者出院時(shí)，改良Rankin量表評分為0～3分，出院后電話隨訪1年，其中1例肺腺癌合并心包轉(zhuǎn)移患者于腦梗死發(fā)病4個(gè)月后死亡，1例肝癌合并多處轉(zhuǎn)患者于腦梗死發(fā)病3個(gè)月后死亡。

3 討 論

Trousseau綜合征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素，主要為以下3個(gè)方面：(1)腫瘤細(xì)胞表達(dá)或分泌組織因子(TF)、纖溶酶原激活物抑制物-1、炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素)等，可引起血液高凝狀態(tài)；(2)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核巨噬細(xì)胞之間相互作用，釋放癌促凝物質(zhì)，可促進(jìn)和穩(wěn)定血栓[1]；(3)腫瘤的缺氧環(huán)境、抗腫瘤藥物治療等也與全身血栓栓塞性疾病形成有關(guān)[2]。值得一提的是，TF能通過凝血因子Ⅶ激活Ⅸ因子和Ⅹ因子,啟動(dòng)凝血瀑布機(jī)制[3]。有研究表明，在胰腺癌中,高TF表達(dá)者血栓栓塞率是低表達(dá)者的5倍[4]。腫瘤患者表達(dá)TF的水平與腫瘤分期呈正相關(guān)[5]。腫瘤細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的單核-巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)并上調(diào)TF，加重血液高凝狀態(tài)[6]。

以急腦梗性死為主要表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者的局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，與動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死比較，缺乏特異性[7]。但是Trousseau綜合征患者漿D-二聚體和纖維蛋白(原)降解產(chǎn)水平會(huì)顯著增高[8-10]。汪敬業(yè)等[11]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者D-二聚體水平大于5 mg/mL，合并腫瘤的比例達(dá)21.5%。KIM等[12]研究認(rèn)為，Trousseau綜合征與血漿D-二聚體水平明顯升高相關(guān)，如不及時(shí)診治，可反復(fù)發(fā)生腦梗死。提示與惡性腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)是血栓栓塞事件發(fā)生的基礎(chǔ)。ITO等[13]研究推測，血漿D-二聚體水平可能是Trousseau綜合征的良好生物標(biāo)志物，是預(yù)測Trousseau綜合征預(yù)后的有效指標(biāo)。此外，Trousseau綜合征患者常常合并其他部位的血栓栓塞，如DVT、PE、NBTE及DIC[14-15]。國內(nèi)程謙濤等[16]報(bào)道了1例晚期胃低分化腺癌合并 Trousseau綜合征,該患者表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死、NBTE、DVT、雙上肢動(dòng)脈血栓、脾臟多發(fā)性梗死。大約25%的惡性腫瘤相關(guān)凝血功能障礙患者存NBTE[17]，可產(chǎn)生致命性血栓栓塞，而NBTE的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全清楚[18]。本研究中，7例患者以急性腦梗死起病，臨床表現(xiàn)無特異性，受常見腦卒中危險(xiǎn)因素影響者少(僅1例患者有高血壓及高血脂)，心臟彩超未見心臟瓣膜病變、附壁血栓，動(dòng)態(tài)心電圖未見房顫，頸部動(dòng)脈彩超及腦血管影像未見明顯狹窄、不穩(wěn)定斑塊，不考慮心源性栓塞及動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞，腦梗死灶無占位效應(yīng)，不支持腫瘤轉(zhuǎn)移。但7例患者血漿D-二聚體水平均較高，提示血液高凝狀態(tài)，其中2例患者合并下肢DVT，結(jié)合患者惡性腫瘤病史或住院檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，考慮Trousseau綜合征,其中病例2在住院治療中再次腦梗死，復(fù)查血漿D-二聚體，明顯增高。

Trousseau綜合征患者頭部MRI表現(xiàn)具有特征性。梗死病灶通常多發(fā)，可累及雙(或單)側(cè)前、后循環(huán)，包括3個(gè)或3個(gè)以上血管分布區(qū)域，即“三區(qū)征”,也可見雙側(cè)前循環(huán)，提出了“三區(qū)征”可作為提示Trousseau綜合征的影像學(xué)征象[19]。FINELLI等[20]通過回顧性分析腦梗死患者頭部MRI-DWI序列發(fā)現(xiàn)，病灶累及3支及以上血管分布區(qū)的患者中，大約20%為惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死。栓塞來源不明的缺血性腦卒中患者合并惡性腫瘤比率達(dá)75%[21-22]。UMEMURA等[23]分析了Trousseau綜合征患者頭部MRI，結(jié)果顯示，雙側(cè)栓塞明顯多于其他類型腦栓塞(心源性或動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞)。本研究中，7例患者中，5例存在“三區(qū)征”，2例累及雙側(cè)前循環(huán)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)。劉海花等[24]報(bào)道了1例以多灶性腦梗死起病的胰腺癌，患者病變累及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)，與本研究中病例7類似。

Trousseau綜合征首選抗凝治療，同時(shí)積極治療原發(fā)腫瘤[25]。對于Trousseau綜合征，不推薦使用華法林抗凝，因?yàn)槠浏熜У汀?fù)發(fā)率高[26]。近年來，有研究報(bào)道，口服抗凝藥治療Trousseau綜合征，其療效不亞于肝素[27-28]。但目前缺乏大樣本、前瞻性臨床研究證實(shí)。蔡春花等[29]報(bào)道了1例肺腺癌患者口服利伐沙班20 mg，每天1次，血栓持續(xù)進(jìn)展，改為低分子肝素鈣抗凝聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療，患者病情緩解，復(fù)查頭部CT見顱內(nèi)病灶縮小，無出血，推測血栓進(jìn)展原因?yàn)槔ド嘲鄤┝坎蛔恪１狙芯拷Y(jié)果顯示，7例患者中，4例選擇抗凝治療，治療效果均良好；3例選擇抗血小板治療，其中2例患者治療效果良好，1例患者住院初期拒絕抗凝治療，選擇口服氯吡格雷抗血小板藥物治療，住院過程中癥狀再次加重，復(fù)查頭顱MRI，證實(shí)腦梗死再發(fā)，改用抗凝治療后，患者治療好轉(zhuǎn)，恢復(fù)到腦梗死再發(fā)之前的水平。提示抗凝治療Trousseau綜合征有效，抗血小板治療效果較差。

綜上所述，Trousseau綜合征臨床表現(xiàn)缺乏特異性。當(dāng)患者存在雙側(cè)前后循環(huán)梗死，且血漿D-二聚體水平均明顯升高，未受常見腦卒中危險(xiǎn)因素影響時(shí)，需考慮Trousseau綜合征，同時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行腫瘤篩查。積極規(guī)范治療原發(fā)腫瘤，配合抗凝治療，有可能改善Trousseau綜合征患者預(yù)后。