白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎臨床療效的Meta分析*

邵嘉鍇，閔曉俊

1.湖北中醫藥大學，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫院甲狀腺疾病診療中心，湖北 武漢 430061

痛風性關節炎（Acute gouty arthritis，AGA）是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節病，典型的臨床表現為關節局部的紅、腫、熱、痛，好發于四肢關節處，其中，以第一跖趾關節最為多見，后期易導致關節畸形、腎功能不全等。我國目前尚無確切的痛風性關節炎的流行病學資料，該病發病率日漸升高，且呈年輕化趨勢，多與飲酒、大量高嘌呤食物攝入、肥胖以及服用部分藥物等有關。目前，臨床治療以秋水仙堿、非甾體類消炎藥或糖皮質激素為主，這些藥物都存在一定的不良反應［1-2］。近年來，有關中醫藥治療痛風性關節炎的報道越來越多，且不良反應較少。其中，白虎加桂枝湯治療效果顯著，但尚缺乏白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎的系統評價。本研究通過收集近10年來國內外公開發表的有關白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎的臨床隨機對照試驗文獻，對臨床療效和安全性進行Meta分析，為今后臨床治療痛風性關節炎提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索通過檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻數據庫（china biology medicine disc，CBM）、Pubmed等國內外數據庫獲得文獻。以“痛風”“痛風性關節炎”“高尿酸血癥”“白虎加桂枝湯”“Acute gouty arthritis”等為檢索詞，時間為2010年1月至2020年12月。

1.2 文獻納入標準符合痛風性關節炎診斷標準的患者；無明顯并發癥及基礎疾病；年齡及性別不限；隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；不限定是否使用盲法；語種不限。

干預措施：對照組采用常規西藥治療，試驗組在對照組治療的基礎上加白虎加桂枝湯治療或僅用白虎加桂枝湯治療，療程不限。

結局指標：主要觀察指標為臨床療效，次要觀察指標為尿酸、血沉、C反應蛋白等。

1.3 文獻排除標準非隨機對照試驗；不符合診斷者；研究基線不一致；重復發表的文獻；無法獲取全文的文獻；干預措施不符合；個案報道、文獻綜述、薈萃分析、經驗總結等文獻。

1.4 文獻篩選與質量評價由兩位研究員參考文獻納入及排除標準，獨立對檢索文獻進行篩選和質量評價，然后交叉核對，如意見不一致，交由第三人裁定。質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具評估偏倚風險。

1.5 統計學方法采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量資料采用比數比（OR）或風險比（RR）和95%可信區間（CI）作為療效分析統計量，連續變量資料采用均數差（MD或SMD）和95%CI作為療效分析統計量。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，若P＞0.1，I2＝50%，表明各研究間無異質性選用固定效應模型，反之則選用隨機效應模型，P＜0.05說明差異有統計學意義。對異質性較大的進行敏感性分析，若異質性明顯且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果按照上述檢索策略，共檢索到126篇文獻，根據文獻納入標準及排除標準，最終篩選出10篇文獻［3-12］，共計959例患者，試驗組481例，對照組478例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量和基本特征納入文獻的基本特征見表1，對文獻的基本情況、隨機情況、盲法、結局指標等制作偏倚風險圖和偏倚風險總結圖，見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險

圖3 偏倚風險總結

表1 納入文獻的基本特征

2.3 臨床療效Meta分析共有10篇文獻［3-12］進行了臨床療效評價，異質性檢驗結果顯示，各研究之間不存在異質性（P＝0.62，I2＝0%），因此，使用固定效應模型分析，Meta分析得出：OR＝2.76，95%CI（1.88，4.06），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝湯組臨床療效優于對照組，差異具有統計學意義，具體結果見圖4。

圖4 白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎臨床療效Meta分析森林圖

2.4 尿酸Meta分析共有3篇文獻［5-7］對患者尿酸進行了比較，異質性檢驗結果顯示，各研究之間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝99%），敏感性分析表明，是參考文獻［5］導致結果產生高度異質性，予以剔除，將其余2篇文獻［6-7］重新進行Meta分析。異質性檢驗結果顯示，各研究之間無異質性（P＝0.59，I2＝0%），因此，使用隨機效應模型分析，Meta分析得出：SMD＝-1.10，95%CI（-1.49，-0.72），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝湯組在降低尿酸方面優于對照組，差異具有統計學意義，具體結果見圖5。

圖5 白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎尿酸Meta分析森林圖

2.5 血沉Meta分析共有3篇文獻［5-8］對患者血沉進行了比較，異質性檢驗結果顯示，各研究之間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝99%），敏感性分析表明，是參考文獻［5］導致結果產生高度異質性，予以剔除，將其余2篇文獻［7-8］重新進行Meta分析。異質性檢驗結果顯示（P＝0.68，I2＝0%），因此，使用隨機效應模型分析，Meta分析得出：SMD＝-0.51，95%CI（-0.87，-0.16），P＝0.004，提示白虎加桂枝湯組在降低血沉方面優于對照組，差異具有統計學意義，具體結果見圖6。

圖6 白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎血沉Meta分析森林圖

2.6 C反應蛋白Meta分析共有2篇文獻［5，7］對患者C反應蛋白進行了比較，異質性檢驗結果顯示，各研究之間不存在異質性（P＝0.43，I2＝0%），因此，使用固定效應模型分析，Meta分析得出：SMD＝-2.84，95%CI（-3.16，-2.52），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝湯組在降低C反應蛋白方面優于對照組，差異具有統計學意義，具體結果見圖7。

圖7 白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎C反應蛋白Meta分析森林圖

2.7 不良反應Meta分析共有5篇文獻［4-6，8，12］提及不良反應，異質性檢驗結果顯示（P＝0.03，I2＝68%），因此，使用隨機效應模型分析，Meta分析得出：RR＝0.17，95%CI（0.06，0.47），P＝0.000 8，提示白虎加桂枝湯組不良反應發生率低于對照組，差異具有統計學意義，具體結果見圖8。

圖8 白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎不良反應Meta分析森林圖

2.8 發表偏移性評價采用發表偏移漏斗圖評價其發表偏移情況，圖9是對觀察指標有臨床療效的文獻的發表偏移漏斗圖，文獻分布對稱較好，其偏移性較小，提示存在發表偏倚的可能性小。

圖9 臨床療效發表偏倚漏斗圖

3 討論

痛風性關節炎屬于中醫學“痹證”“熱痹”范疇。該病病因是由于先天稟賦不足，或是嗜食膏粱厚味，或是素體熱盛，或勞逸不當，年老久病且感受風濕熱等邪，侵襲關節、肌肉，導致氣血不通，痰濕客于肌肉筋骨之間，郁而化熱，出現關節局部紅腫熱痛［13］。長期氣血不暢，瘀血痰濁痹阻經脈，深入骨髓，導致關節腫脹、僵硬、變形，治療以祛風除濕清熱為主。

白虎加桂枝湯出自張仲景的《金匱要略》［14］，“溫瘧者，其脈如平，身無寒但熱，骨節疼煩時嘔，白虎加桂枝湯主之。”白虎加桂枝湯中石膏、知母清熱瀉火、除煩生津，粳米、甘草和中益胃，防止苦寒藥物傷及脾胃，佐以桂枝溫經散寒，通脈止痛，全方起到清熱利濕，通經止痛之功。現代藥理研究表明，知母所含的知母皂苷、菝葜皂苷有解熱、抗菌、抗炎等作用，石膏中的鈣離子對產熱中樞有明顯的抑制作用，從而起到解熱作用，甘草所含的甘草酸亦有抗炎作用［15］。桂枝具有解熱鎮痛、抗炎、抗菌等作用［16］，適用于痛風性關節炎所致關節紅腫熱痛。陳歡等［17］研究表明，白虎加桂枝湯可顯著改善熱痹模型大鼠的足腫脹度和病理損傷。劉偉偉等［18］研究表明，白虎加桂枝湯能夠改善痛風性關節炎模型大鼠的關節腫脹、炎癥評分，降低血清中炎癥因子等。

本研究通過對白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎的臨床隨機對照試驗進行系統評價，通過對納入的10篇文獻分析表明，白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎的臨床療效、降低尿酸、降低血沉、降低C反應蛋白等方面具有一定優勢，不良反應發生率明顯低于西藥。

但本研究存在一定的局限性：納入文獻質量總體不高，樣本量較少；只有1篇明確盲法，其余9篇未提及盲法；10篇文獻皆未提及隨機方法隱藏性；部分文獻存在療程不一致；大多數文獻結果指標過于單一，結局指標可能存在測量偏倚、指標評價存在不一致性；只有5篇文獻提及不良反應，且所有文獻未提及隨訪情況。這些都影響本研究的可靠性，需要后期進一步完善。

綜上所述，白虎加桂枝湯在提高臨床療效、降低尿酸、控制感染方面優于西醫治療，且不良反應發生率低，但由于本研究納入的文獻質量普遍不高，希望今后能有多中心、高質量的臨床研究來驗證白虎加桂枝湯治療痛風性關節炎的療效。