中藥復方治療卵巢儲備功能減退Meta分析*

劉恭雪，曹煥澤，蔡平平

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.山東第一醫科大學附屬省立醫院，山東 濟南 250021

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是指女性在40歲之前卵巢中產生卵母細胞數量減少及質量下降，主要臨床表現為月經紊亂、閉經及不孕等，年齡、遺傳、免疫、心理及醫源性因素等均可導致本病。近些年，DOR發病人群趨于低齡化，成為臨床婦產科的研究熱點。根據其臨床表現，DOR屬中醫學“月經不調”“閉經”“不孕”“臟躁”等范疇。中醫學治療DOR以辨證論治為主要原則，獲得了較好的臨床療效。本研究采用Meta分析對中藥復方治療DOR的臨床療效進行評價，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源以“卵巢儲備功能減退”“卵巢儲備功能下降”“卵巢儲備功能低下”“卵巢低儲備”“卵巢儲備功能不良”“卵巢儲備功能降低”“中藥復方”“中醫”“中藥”“隨機”“隨機對照”為中文檢索詞，英文檢索以“Primary Ovarian Insufficiency”“Medicine，Chinese Traditional”為主題詞，系統地對中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫及PubMed等數據庫進行題名、主題、摘要檢索，檢索時限是從建庫到2019年10月。檢索到的所有文獻均導入EndNote軟件，排除重復文獻后，通過閱讀剩余文獻的題名、摘要及全文，最終確定符合納入標準的文獻，并提取相關的資料信息，包括文獻的一般資料（作者、發表時間）、樣本量、試驗方案、具體干預措施、結局指標、不良事件等。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），采用或不采用盲法及分配隱藏。

1.2.2 研究對象 符合DOR診斷標準［1-4］；年齡為18～40歲女性，促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）為10～40 U·L-1，FSH／黃體生成素（luteinizing hormone，LH）為2.0～3.6。

1.2.3 干預措施 試驗組以中藥復方治療，對照組以西藥治療，療程不限。

1.2.4 結局指標 生殖內分泌指標，如FSH、LH、FSH／LH、雌二醇（estradiol，E2）、抗苗勒管激素（anti mullerian hormone，AHM）；超聲檢查，如竇卵泡數；臨床癥狀積分及療效。

1.3 文獻排除標準①病案分享、經驗總結、綜述、動物實驗、Meta分析等；②干預措施采取外敷、針灸、耳豆、埋線等其他治療方法，或試驗方法不嚴謹；③臨床試驗數據有誤或不完整；④重復發表、未獲取全文。

1.4 數據提取及質量評價根據Cochrane協作網的“偏倚風險評估工具”進行文獻質量評估，評估內容有：①是否采用隨機分配及具體隨機分配方法；②分配方法是否隱藏；③結果及參與人的是否施盲；④結果數據的是否完整性；⑤是否有選擇性報告；⑥有無其他偏倚來源，結果分為：低度偏倚（low risk）、高度偏倚（high risk）、不清楚（unclear）。

1.5 統計學方法通過Revman Manger 5.3軟件對觀察指標進行Meta分析，二分類變量用相對危險度（RR）表示，連續型變量用均數差（MD）表示，均給出95%可信區間（CI）。先進行χ2檢驗評估異質性，如果P＞0.10，I2＜50%，說明異質性較小，選擇固定效應模型分析；如果P≤0.10，I2≥50%，說明各研究間異質性較大，通過亞組分析或敏感性分析尋找原因。本研究因為對照組西藥不同采用亞組分析，并且具體方藥不同，具有臨床異質性，故采用隨機效應模型。若異質性較大時，則做描述分析。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征檢索得到690篇文獻，重復文獻253篇，閱讀文獻題目發現Meta分析、綜述、動物實驗等文獻359篇，瀏覽摘要后發現非RCT、設計方案不符合納入標準等文獻33篇，仔細閱讀全文后剔除重復發表、試驗方法不嚴謹、觀察指標結果不完整等文獻24篇，最終納入21篇文獻，1 400例患者。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻質量采用Cochrane協作網偏倚風險評價工具對納入文獻進行質量評價，偏倚風險見圖1。

圖1 納入文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FSH 納入的21篇［5-25］文獻均對FSH進行了比較，對照組采用不同的西藥治療方案，因而分為10個亞組進行分析，分析結果見圖2。Meta分析結果：在降低FSH療效方面，試驗組優于對照組，差異具有統計學意義（Z＝3.65，P＝0.0003）。亞組分析結果表明：中藥復方與戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮片比較，差異無統計學意義（Z＝0.75，P＝0.45）；中藥復方降低FSH的作用優于雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片，差異具有統計學意義（Z＝3.11，P＝0.002）；中藥復方與西藥激素戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統計學意義（Z＝0.19，P＝0.85）；中藥復方對FSH的影響與結合雌激素＋甲羥孕酮比較，差異無統計學意義（Z＝0.46，P＝0.65）；中藥復方與去氧孕烯炔雌醇片比較，差異有統計學意義（Z＝5.02，P＜0.000 01）；中藥復方與結合雌激素＋安宮黃體酮比較，差異無統計學意義（Z＝0.70，P＝0.48）；中藥復方與戊酸雌二醇片＋醋酸甲羥孕酮片比較，差異無統計學意義（Z＝0.07，P＝0.94）；中藥復方與脫氫表雄酮比較，差異有統計學意義（Z＝6.10，P＜0.000 01）；中藥復方與屈螺酮炔雌醇片比較，差異無統計學意義（Z＝1.71，P＝0.09）；中藥復方與戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片比較，差異有統計學意義（Z＝4.87，P＜0.000 01）。

圖2 兩組卵巢儲備功能減退患者FSH森林圖

2.3.2 LH 納入的20篇［8-17，19-25］文獻對LH進行了比較，分為9個亞組進行分析，結果見圖3。Meta分析結果：在降低LH方面，試驗組優于對照組，差異有統計學意義（Z＝3.35，P＝0.000 8）。各亞組結果：中藥復方與戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮片比較，差異無統計學意義（Z＝0.38，P＝0.70）；中藥復方與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比較，差異有統計學意義（Z＝2.27，P＝0.02）；中藥復方與結合雌激素＋甲羥孕酮比較，差異無統計學意義（Z＝0.24，P＝0.81）；中藥復方與去氧孕烯炔雌醇片比較，差異無統計學意義（Z＝1.37，P＝0.17）；中藥復方與結合雌激素＋安宮黃體酮比較，差異無統計學意義（Z＝1.16，P＝0.24）；中藥復方與戊酸雌二醇片＋醋酸甲羥孕酮比較，差異無統計學意義（Z＝0.95，P＝0.34）；中藥復方與屈螺酮炔雌醇片比較，差異無統計學意義（Z＝0.16，P＝0.87）；中藥復方與脫氫表雄酮、戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片對比，差異均有統計學意義（Z＝7.17，P＜0.000 01、Z＝3.35，P＝0.000 8）。

圖3 兩組卵巢儲備功能減退患者LH森林圖

2.3.3 FSH／LH 納入的13篇［5-6，8-9，11，13-15，17-19，24-25］文獻對FSH／LH進行了比較，同時又分為7個亞組進行Meta分析，見圖4。Meta分析結果：在改善FSH／LH方面，試驗組與對照組比較，差異無統計學意義（Z＝1.58，P＝0.11）。各亞組分析：中藥復方與戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮片比較，差異無統計學意義（Z＝1.08，P＝0.28）；與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片對比，改善FSH／LH作用中藥復方未見優勢，差異無統計學意義（Z＝0.13，P＝0.89）。

圖4 兩組卵巢儲備功能減退患者FSH／LH森林圖

2.3.4 E2納入的16篇［5-8，10-11，13-14，17-24］文獻對E2進行了比較，同時又分為8個亞組進行Meta分析，結果見圖5。Meta分析結果：試驗組對E2的作用與對照組比較，差異無統計學意義（Z＝0.08，P＝0.94）。各亞組結果顯示：中藥復方與戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮片比較，差異無統計學意義（Z＝0.10，P＝0.92）；中藥復方與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比較，差異無統計學意義（Z＝0.79，P＝0.43）；中藥復方與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統計學意義（Z＝0.01，P＝0.99）；與結合雌激素＋甲羥孕酮亞組、去氧孕烯炔雌醇片亞組、結合雌激素＋安宮黃體酮亞組比較，差異無統計學意義（Z＝1.05，P＝0.30、Z＝0.01，P＝0.99、Z＝0.49，P＝0.63）；中藥復方與脫氫表雄酮和戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片比較，差異有統計學意義（Z＝15.28，P＜0.000 01、Z＝2.18，P＝0.03）。故中藥治療在提高E2水平方面優于戊酸雌二醇＋地屈孕酮片及脫氫表雄酮。

圖5 兩組卵巢儲備功能減退患者E2森林圖

2.3.5 AMH 納入的7篇［5-6，9，15-17，21］文獻對AMH進行了比較，同時又分為5個亞組進行Meta分析，結果見圖6。Meta分析結果：在提高AMH作用方面，試驗組優于對照組，差異有統計學意義（Z＝2.15，P＝0.03）。各亞組結果：其中3個亞組表明中藥復方作用優于西藥，包括雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片亞組、屈螺酮炔雌醇片亞組、脫氫表雄酮亞組，差異有統計學意義（Z＝2.27，P＝0.007、Z＝12.23，P＜0.00001、Z＝5.16，P＜0.00001）；中藥復方與戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮比較，差異無統計學意義（Z＝1.19，P＝0.23）；與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統計學意義（Z＝0.28，P＝0.78）。

圖6 兩組卵巢儲備功能減退患者AMH森林圖

2.3.6 臨床癥狀積分 16篇［6，8-9，11-14，16-25］文獻對臨床癥狀積分進行了比較，同時又分為9個亞組進行Meta分析，結果見圖7。Meta分析結果：在改善臨床癥狀積分方面，試驗組與對照組比較，差異有統計學意義（Z＝5.40，P＜0.00001）。各亞組分析：其中5個亞組分析中藥復方改善臨床癥狀作用優于西藥。與戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮片比較，中藥復方能有效改善臨床癥狀，差異有統計學意義（Z＝2.40，P＝0.02）；中藥復方與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比較，差異有統計學意義（Z＝3.01，P＝0.0003）；中藥復方與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異有統計學意義（Z＝2.13，P＝0.03）；中藥復方與去氧孕烯炔雌醇片比較，差異具有統計學意義（Z＝5.47，P＜0.00001）。

圖7 兩組卵巢儲備功能減退患者臨床癥狀積分森林圖

2.3.7 竇卵泡數 納入的6篇［14-15，17，20-22］文獻對竇卵泡數進行了比較，同時分為4個亞組進行分析，結果見圖8。Meta分析結果：在增加竇卵泡數方面，試驗組優于對照組，差異有統計學意義（Z＝2.73，P＝0.006）。各亞組結果：中藥復方對竇卵泡發育的影響優于其中3個亞組，包括戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮片亞組、結合雌激素＋安宮黃體酮亞組、脫氫表雄酮亞組，差異有統計學意義（Z＝5.26，P＜0.000 01、Z＝4.08，P＜0.0001、Z＝2.73，P＝0.006）；中藥復方在改善竇卵泡數方面與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統計學意義（Z＝0.88，P＝0.38）。

圖8 兩組卵巢儲備功能減退患者竇卵泡數森林圖

2.3.8 臨床療效 納入的14篇［6-7，10，12-17，19-21，24-25］文獻對臨床療效進行了比較，同時又分為8個亞組進行Meta分析，結果見圖9。Meta分析結果：試驗組臨床療效優于對照組，差異具有統計學意義（Z＝2.03，P＝0.04）。各亞組分析：中藥復方臨床療效與氧孕烯炔雌醇片比較，差異具有統計學意義（Z＝2.07，P＝0.04）；其余7個亞組的數據未體現出中藥復方的優勢，與戊酸雌二醇片／雌二醇環丙孕酮亞組、雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片亞組、戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊亞組、結合雌激素＋甲羥孕酮亞組、結合雌激素＋安宮黃體酮亞組、戊酸雌二醇＋醋酸甲羥孕酮亞組、戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片亞組比較，差異均無統計學意義（Z＝0.70，P＝0.48、Z＝1.11，P＝0.27、Z＝1.11，P＝0.27、Z＝1.13，P＝0.26、Z＝1.12，P＝0.26、Z＝1.07，P＝0.28、Z＝1.04，P＝0.30）。因此，在臨床療效方面，中藥復方療效優于去氧孕烯炔雌醇片。

圖9 兩組卵巢儲備功能減退患者臨床療效森林圖

2.4 不良反應報道不良反應情況的文獻共10篇［7，13-15，17，20，22-25］。關煜［15］、鐘偉萍［22］、王雅斌［25］的臨床研究中全部患者未發現不良反應。趙倩穎［20］報道試驗組未發現過敏反應及不良反應，對照組用藥期間出現1例肝功能輕微升高，停藥后復查正常。姚巍［24］臨床研究發現，試驗組無不良反應，對照組出現4例惡心、乳房脹痛加重和3例乳房脹痛。李瑩瑩［17］在試驗過程中發現，試驗組患者未出現不良反應，對照組患者發現乳房脹痛者2例、腹脹惡心者1例、面部出現紅疹者1例。朱曉娟［23］報道了試驗組出現胃部不適5例、乳房脹痛1例、牙齦腫痛2例、腹瀉3例，對照組患者有胃部不適5例、乳房脹痛6例。張亞男［7］觀察試驗組腹瀉1例，對照組有3例出現不同程度的惡心癥狀、1例胃痛。金莎莎［13］報道試驗組3例輕微腹脹惡心等，調整個別藥物后好轉，對照組3例輕微頭暈惡心，調整服藥時間后好轉。另外1篇文獻指出治療期間少數患者出現頭痛、乳房脹痛惡心等不良反應，隨著治療的深入不良反應減輕后消失，無其他明顯不良反應。

3 討論

本研究共納入21個研究，均為中藥復方與西藥相比較的隨機對照試驗，其中7篇文獻運用隨機數字表法，其余未描述具體分配方法；所有文獻都未提及是否采用盲法；所有研究均描述了研究的設計方案，及具體的實施過程；研究的指標結果都做了全面的統計；其中9項研究做了安全性研究，描述了不良反應情況。在Meta分析時，因為西藥種類不同，分為10個亞組。根據西藥的不同，在Meta分析的總體結果中，試驗組在降低FSH和LH、提高AMH、改善臨床癥狀、增加竇卵泡數及臨床療效方面優于對照組；在治療FSH／LH和E2方面，對照組用藥不同，則結果不同。

在納入的相關文獻中，所選用的評定指標皆不相同，臨床中參照多個指標對卵巢功能進行評估，但標準不一，故對結果有一定的影響。在所納入的文獻中，大多研究質量偏低，結果可信度不高，大部分提到了“隨機對照”，但沒有明確隨機的具體方法。所有的研究均未提到盲法，所以容易產生實施、測量偏倚。所納入的文獻中試驗組應用中藥復方湯劑，組方不同、劑量不同，按照對照組進行亞組分析，該方法只能分析出中藥復方治療效果的總體趨勢，不能得出具體方劑和藥物的治療效果，在最后結論中有一定的局限。再者，陰性結果數據不完整的研究發表較難，無法納入研究，故也影響了本研究的可信度。今后，應注意以下幾點：①明確隨機分配序列產生的方法；②應用盲法；③說明失訪病例的原因；④對藥物不良反應的詳細說明；⑤增加對隨訪病例的報告；⑥重視陰性結果的報告。今后，臨床研究中要開展雙盲隨機對照實驗，要求高質量、大樣本、多中心，提高研究的科學性、客觀性，為中藥復方治療DOR提供更多的臨床依據。