中性粒細胞/淋巴細胞比值與上尿路尿路上皮癌的相關性分析

劉宗林 孫衛兵 蔣思雄 田豐

1遼寧省鞍山市腫瘤醫院泌尿外科 114000；2大連醫科大學附屬第二醫院泌尿外科，遼寧 116021

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是為腎盂癌、輸尿管癌的總稱，占所有尿路上皮癌的5%～10%［1］。UTUC 常見于40～70 歲之間人群。腎盂癌比輸尿管癌發病率高2～3 倍［2］。UTUC患者預后與分期相關，腫瘤浸潤的深度決定患者術后存活時間［3］。另外，年齡、是否吸煙、是否淋巴結轉移、切緣情況及原發腫瘤的位置均是影響預后的因素［4］。

腫瘤性炎癥可促進腫瘤的侵襲和轉移［5］，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是機體免疫指標，被發現與多種腫瘤相關聯。通過對胃癌、肝癌等多個腫瘤的研究，發現NLR具有較高的靈敏度，也有較高的特異度［6］。NLR 作為炎癥指標，具有取材簡單、易檢測及經濟實用等特征，被多個醫學中心研究。本次研究收集70例UTUC 患者術前血常規情況，計算NLR，進一步分析NLR 與患者臨床、病理等特征參數之間的關系，探討NLR在UTUC中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008 年1 月至2017 年12 月在大連醫科大學附屬第二醫院泌尿外科行手術治療的70 例UTUC患者，查找患者病理組織標本及相關臨床資料。其中男性47 例，女性23 例，患者年齡范圍為35～85 歲，中位年齡69 歲。腫瘤分期：根據國際抗癌聯盟（UICC，2009）版進行分期。pT 分期：T1 期18 例，T2 期17 例，T3 期32 例、T4 期3 例。病理分級：低級別尿路上皮癌12 例，高級別尿路上皮癌51例，高級別尿路上皮癌伴鱗狀分化6例，高級別尿路上皮癌伴有腺樣分化1例。統計血常規，計算NLR。

1.2 病例標準 入組標準：（1）病理診斷為腎盂或輸尿管癌；（2）在大連醫科大學附屬第二醫院行手術的患者，并且資料完整；（3）術前無感染患者的血常規；（4）術前無放療、化療及針對腫瘤治療的患者。排除標準：（1）臨床或病理診斷為腎盂或輸尿管腫瘤，未行手術治療的患者；（2）排除婦科或胃腸腫瘤侵及腎盂、輸尿管患者；（3）原始數據提供不完整的患者或后續隨訪失聯患者；（4）術前有影響血常規變化的急性損傷、急慢性炎性反應、血液系統疾病等基礎疾病。

1.3 病例隨訪及計算 隨訪時間及方式：采用門診復查，住院復查及治療或外院復查后，電話隨訪患者。初次隨訪時間為術后的第1～3 個月，隨訪截止日期至2017 年12 月31 日。隨訪截止為患者死亡或再隨訪。隨訪內容：患者生存情況、疾病進展情況及患者治療情況。死亡患者包括死亡時間、死亡原因。死亡時間以末次隨訪時間為準。DFS（無病生存期）：即首次治療后至腫瘤復發的時間。OS（總生存期）：為確診至死亡的時間或到截止隨訪日期。以上時間以月為單位進行計算。

1.4 統計學方法 用SPSS 22.0軟件對數據進行分析。計數資料采用卡方檢驗。生存分析采用單因素分析方法及多因素方法分析。單因素用Kaplan-Meier 法，各數據組間比較采用Log-rank 檢驗；多因素分析采用COX 回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NLR 情況 70 例患者中NLR 25%、50%及75%值分別為：1.750 8、2.629 9、4.766 9。根據隨訪結束時，患者腫瘤特異性生存或死亡結果，繪制受試者工作特征曲線（ROC），見圖1。計算約登指數，NLR=4.079 時ROC 的曲線下面積最大，數值為0.659（95%CI0.520～0.798，約登指數=0.368，靈敏度為54.2%，特異度為82.6%，P=0.029）。因此確定NLR=4.079 為最佳臨界值，將NLR＜4.079 者定義為低NLR 組，NLR≥4.079 者 為 高NLR 組。70 例 中，低NLR 組52例，高NLR組18例。

圖1 中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）評估70例上尿路路上皮癌患者預后的受試者工作特征曲線

2.2 NLR 與臨床數據關系 不同組間的NLR 值比較，結果顯示為：NLR 與臨床分期、病理分級、是否局部復發及是否發生遠處轉移有關，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 70例尿路上皮癌患者的中性粒/淋巴細胞比值與各臨床參數關系

2.3 UTUC預后分析

2.3.1 與患者DFS的分析 將70例患者的資料與DFS進行分析。采用Kaplan-Meier 法進行單因素分析，各數據組間比較采用Log-rank 檢驗。結果顯示：NLR 表達高低、腫瘤大小、臨床分期、病理分級、脈管癌栓與DFS相關，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 影響70例尿路上皮癌患者DFS的單因素分析

基于以上單因素分析結果，進一步采用Cox 回歸模型進行多因素分析，結果顯示NLR 高低可以顯著影響患者DFS 的狀態（P=0.044），NLR 高表達的患者DFS 是NLR 低表達的患者的2.608 倍。腫瘤大小、臨床分期、病理分級及脈管癌栓不能影響患者的DFS，均P＞0.05。見表3及圖2。是NLR低表達的4.897倍，病理分級為高級別伴鱗化或腺化分級對患者OS 預后相關因素（P=0.042），是病理低級別患者的9.337 倍。是否局部復發及是否發生遠處轉移對OS 預后因素相關（P＜0.05）。其余因素未見明顯相關。見表5、圖3。

圖3 OS 生存曲線（A 為NLR 累積生存曲線，B 為臨床分期累積生存曲線，C 為病理分級累積生存曲線，D 為是否局部復發累積生存曲線,E為是否發生轉移累積生存曲線）

表3 影響70例尿路上皮癌患者DFS的多因素分析

表5 影響70例尿路上皮癌患者OS的多因素分析

圖2 DFS生存曲線（A為NLR累積生存曲線，B為腫瘤大小累積生存曲線，C為臨床分期累積生存曲線，D為有無脈管癌栓累積生存曲線，E為病理分級累積生存曲線）

3 討 論

2.3.2 與OS 的分析 對患者的臨床、病理資料與OS進行分析。采用Kaplan-Meier 法進行單因素分析，結果顯示NLR、臨床分期、病理分級、是否局部復發、是否轉移與患者OS 相關性明顯（均P＜0.05）（表4）。基于以上單因素分析結果進一步，采用Cox 回歸模型進行多因素分析。分析結果顯示：NLR 高低顯著患者的OS（P=0.002），NLR 高表達

表4 影響70例尿路上皮癌患者OS的單因素分析

尿路上皮癌是腎盂癌、輸尿管癌和膀胱癌的總稱。UTUC 占所有尿路上皮癌5%～10%［1］。中國尿路上皮癌患者的平均年齡為55歲，男女的比例約為3∶1［7］。腎盂癌是輸尿管癌2～3 倍［2］。因UTUC 預后較差，尋找預測預后指標十分重要。

近期發現，炎性反應是腫瘤進展的重要組成部分［8］。研究發現炎性反應參與腫瘤的發生、發展，較高的炎性反應預示腫瘤的預后不良。多個試驗發現NLR 與結直腸癌、胃癌、食管癌、肺癌及乳腺癌等多種腫瘤的預后相關聯［9-11］，NLR 升高預示腫瘤患者預后不良［12］。Queen 等［13］研究顯示，炎性細胞可能參與了腫瘤的發生、發展，腫瘤的復發、轉移都有炎性細胞的參與體現。腫瘤周圍環境中有多數的中性粒細胞和淋巴細胞。中性粒細胞可能參與抑癌基因的突變及免疫作用。血液循環系統中的中性粒細胞可分泌多種細胞因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6，對腫瘤細胞生長有強化效果。中性粒細胞可分泌血管內皮生長因子，血管內皮生長因子可促進血管的生長，可能參與了腫瘤的發生、發展和腫瘤浸潤性發展；中性粒細胞分泌的精氨酸酶、一氧化氮、活性氧等能夠抑制T 淋巴細胞活性，從而削弱以T 淋巴細胞為主力軍的免疫反應。Ebihara 和Koyama［14］報道淋巴細胞是腫瘤特異性免疫反應細胞，是機體的反應保護細胞，可監控機體是否發生癌變，對腫瘤細胞起殺傷作用。尤其是CD4+、CD8+淋巴細胞共同參與對腫瘤細胞的辨識、確認并殺傷過程。因此，機體的淋巴細胞水平反應患者抗腫瘤的免疫能力。在對腫瘤的研究過程中發現，中性粒細胞與腫瘤細胞之間存在相互促進作用，中性粒細胞計數升高、淋巴細胞計數降低反映了機體高炎性反應狀態，高NLR更是反映機體抗腫瘤能力低下的表現，也反映了免疫功能較差的水平。在多項多腫瘤研究中發現，患者NLR升高與患者OS和DFS存在相關性［15］，高NLR預示著患者預后不良。Absenger等［16］對504例腫瘤患者的研究發現，NLR 水平的高低可預測患者腫瘤復發時間和總體生存期。白云金等［17］收集了214 例首發肌層浸潤性膀胱癌，高NLR是影響MIBC 預后的獨立危險因素。黃燚等［18］在小細胞肺癌中發現，高NLR 組患者OS 顯著低于低NLR 組。Shimizu等［19］研究結果顯示，術前NLR值與非小細胞肺癌性別、腫瘤大小和生存期呈負相關。Ji等［20］認為術前NLR 與術后肝癌的DFS和OS呈現負性關聯。Dirican 等［21］研究顯示，術前血NLR 升高與乳腺癌患者DFS 和OS 負相關。在多項研究中，外周血NLR 值均與患者疾病復發、轉移和預后密切相關，NLR有望成為評估腫瘤患者預后的指標。

本研究結果顯示，患者高NLR 是影響UTUC 的臨床分期、病理分級、是否局部復發及是否發生遠處轉移的不良因素。NLR 高低與患者DFS 的預后因素相關；NLR 高表達的患者DFS 是NLR 低表達的患者DFS 的2.608 倍。NLR、高級別伴鱗化或腺化分級、是否局部復發及是否發生遠處轉移對OS呈現明顯相關性，與文獻報道的結果一致［22-25］。

因此，NLR 在UTUC 中，作為患者術前資料容易獲得，是一種便捷、經濟的檢測指標，在臨床應用中可能作為患者預后不良的參數。NLR 有望成為預測UTUC 患者的病情評估及預后生存的指標。