左室射血分數保留的心力衰竭治療研究進展

黃博 黃照河

[專家介紹]黃照河，主任醫師、教授、醫學博士、博士研究生導師。現任右江民族醫學院研究生學院黨委書記，百色市人民醫院（右江民族醫學院附屬西南醫院）黨委副書記、院長。兼任廣西醫師協會心血管內科醫師分會副主任委員，廣西醫院協會醫院感染管理專業委員會副主任委員，廣西醫學會全科醫學分會副主任委員，廣西醫學會健康管理學分會副主任委員，廣西醫師協會健康促進醫師分會副主任委員，中國醫師協會心血管內科醫師分會委員，中國高血壓專業委員會委員，中國膽固醇教育計劃推廣授課專家。擅長冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常等心血管疾病規范化診療及其急、危、重癥的救治，以及冠心病的介入診療、局麻下經皮B型主動脈夾層覆膜支架植入術等心血管介入診療技術。主持國家自然科學基金、廣西自然科學基金、廣西教育廳教改重點課題、廣西衛生重點課題、百色市科技攻關項目等課題6項，出版專著4部（主編3部、副主編1部）、教材3部（主編1部、編委2部），在省級以上刊物發表學術論文50多篇，其中SCI收錄3篇，EI收錄1篇。曾獲廣西科技進步三等獎1項、百色市科技進步一等獎1項。

【摘要】 左心室射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）患者大約占所有心力衰竭患者的一半，其患病率和死亡率都很高，預后不佳。目前，對HFpEF的治療手段以改善心肌缺血和臨床癥狀為主，關于HFpEF的治療仍然是心血管領域的一項重大挑戰。文章簡要介紹HFpEF的診斷，并總結其藥物治療和非藥物治療的進展。

【關鍵詞】 射血分數保留;心力衰竭;藥物治療;非藥物治療

中圖分類號：R541.6+1?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.001

Research progress of left ventricular ejection fraction preservation in the treatment of heart failure

HUANG Boa， b， HUANG Zhaohea▲

（a. Cardiology Department of Affiliated Hospital， b. Graduate School， ?Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ??Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction （HFpEF） patients account for approximately half of all patients with heart failure， with high morbidity and mortality and poor prognosis. Currently， the treatment of HFpEF is focused on improving myocardial ischemia and clinical symptoms， and the treatment of HFpEF remains a major challenge in the cardiovascular field. This article briefly introduces the diagnosis of HFpEF， and summarizes the progress of drug therapy and non-drug therapy.

【Key words】 ejection fraction retention; heart failure; drug therapy; non-drug therapy

心血管疾病進展到終末期即出現心力衰竭（heart failure，HF），左室射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是根據超聲心動圖檢查射血分數結果進行的歸類[1]，HFpEF以前稱為舒張性心力衰竭，在所有心衰患者中約占一半，其患病率及病死率和射血分數減低的心衰不相上下[2]。目前，HFpEF的治療仍然是醫學界的難題，現有HF的治療措施并不能減少HFpEF的發病率和病死率，現就HFpEF的治療進展進行綜述。

1 射血分數保留的心力衰竭的診斷

HFpEF的診斷沒有特異性指標和標準，目前HFpEF的診斷主要依靠臨床表現、左心室射血分數及存在心臟功能或結構改變的客觀證據來做出臨床診斷。2014年中國心衰診治指南[3]推薦HFpEF的診斷標準要點如下：①有明顯的呼吸困難、肺部濕性啰音等心力衰竭的典型表現;②左室射血分數LVEF值≥45%;③有相關的證據表明存在左心室肥厚和（或）左心房擴大等心臟結構異常，或者心臟充盈障礙致心回血量減少;④心臟彩超證據不符合瓣膜疾病、肥厚型心肌病及限制型心肌病的診斷。2016年歐洲心臟病學會心力衰竭的診治指南[4]明確提出HFpEF的臨床診斷需要符合下列條件：①有典型的心衰表現;②射血分數不低于50%;③利鈉肽超過正常值;④有證據表明心臟結構和功能發生了改變。

2 HFpEF的藥物療法

2.1 傳統藥物

①RASS阻滯劑。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）參與了HF的發生，ACEI和ARB為該系統的拮抗劑。HFpEF主要表現為舒張功能不全，活化的RASS系統促進心肌纖維化、心臟僵硬[5]，導致心臟舒張功能障礙。ACEI抑制血管緊張素Ⅱ形成，ARB阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體相結合，在ACEI和ARB相互協同作用下，抑制超氧化物生成，增加一氧化氮的生物利用度，擴張血管[6]，基于此原理應用于HFpEF的治療。研究[7]結果顯示，與安慰組對比，接受坎地沙坦治療的HFpEF患者入院次數明顯減少，但心血管死亡終點事件的發生并沒有下降。國內一項研究[8]發現，貝那普利聯合厄貝沙坦治療HFpEF患者6個月后，患者的運動耐量明顯提高，左心室的舒張功能明顯改善，但能否降低HFpEF患者的死亡率仍然是個未知數。ACEI和ARB可以改善HFpEF患者的臨床癥狀，減少住院次數，但是仍然缺乏循證醫學證據證實可以改善患者的預后，降低死亡率。②β受體阻滯劑。β受體阻滯劑通過抑制交感神經系統的激活，使心率下降、心室充盈時間延長，從而改善心肌的灌注。許多研究證實了β受體阻滯劑能改善HFrEF患者的預后，但是在HFpEF患者身上是否也能獲得同樣的效果，目前尚無明確的答案。AHN等[9]研究發現β受體阻滯劑可以改善患有心房顫動（AF）的HFpEF患者的心衰嚴重程度，減少再次入院次數。在HFpEF患者中，心率≥70次/分，使用高劑量β受體阻滯劑可以降低死亡的風險，但是對因心衰再次入院無明顯影響[10]。韓國一項前瞻性多中心隊列研究結果顯示，2152例HFpEF患者使用β受體阻滯劑807天后全因死亡百分比減少了14%[11]。但一些研究卻發現，在HFpEF患者中使用β受體阻滯劑是不利的。HFpEF患者使用β受體阻滯劑會增加復合心血管事件的風險，尤其是既往沒有心肌梗死的HFpEF患者，使用β受體阻滯劑后，其全因死亡、重大心血管事件和心力衰竭住院的風險顯著升高[12]。可見，β受體阻滯劑對于不同表型的HFpEF患者治療效果不同，這對某些特定的一部分HFpEF患者進行進一步的臨床研究提供了可能。③醛固酮受體拮抗劑（MRA）。MRA亦稱鹽皮質激素受體拮抗劑，已經證實，醛固酮在心肌細胞纖維化過程中發揮著關鍵作用[13]，進而加重左心室舒張功能障礙，MRA通過阻斷上述一系列效應的發生而改善左心室的舒張功能，其代表藥物為螺內酯。一項Meta分析[14]發現，MRA可以使HFpEF患者的左心室舒張功能得到明顯改善，但無法改善這些患者的運動能力。MRA能否改善HFpEF患者的全因死亡率、入院率、心血管終點事件發生率，目前仍然沒有得出一致的答案。來自美洲地區的一項TOPCAT分析[15]發現螺內酯不能降低HFpEF患者的全因死亡率、入院率。而SUZUKI等[16]發現，MRA的使用可以使急性失代償性HFpEF患者心血管死亡和心力衰竭的主要復合終點事件明顯減少，同時患者的心血管疾病死亡率也顯著降低，但是，螺內酯的療效存在性別差異，螺內酯可以降低HFpEF女性患者的全因死亡率，而男性患者則不可以[17]。或許MRA可以改善女性HFpEF患者的預后，未來或許可以根據不同的人群來選擇MRA，但是目前各種證據有限且相互矛盾，需要開展更多的前瞻性研究來證實螺內酯是否可以有效治療女性HFpEF患者。

2.2 新型藥物

①伊伐布雷定。伊伐布雷定為內向電流If通道抑制劑，其機制是抑制竇房結中的內向電流If，減慢心肌細胞的自動去極化降低心率（HR），從而改善心肌舒張功能。CONCEICAO等[18]發現，有明顯活動耐力下降癥狀HFpEF患者服用伊伐布雷定2周后，其心率得到明顯的改善，但氧耗量并沒有減少，活動耐量無明顯改變。2017年KOMAJDA等[19]開展的EDIFY試驗發現，使用伊伐布雷定治療8個月后，HFpEF患者的心臟充盈壓（E/e'比值）和運動能力（6分鐘步行測試）并未好轉，NT-proBNP濃度也沒有下降，因此，在HFpEF患者中，使用伊伐布雷定降低了HR也不能減少終點事件發生。而其他學者發現，常規治療方案加入伊伐布雷定治療3個月后可以改善HFpEF患者的左室舒張功能[20]，提高了運動耐量和生活質量，但患者的全因死亡率、再住院率并未減少[21]。所以，目前還沒有明確的證據證明伊伐布雷定可以改善HFpEF患者的預后，今后需要開展更多的前瞻性對照研究。②葡萄糖-鈉共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）。研究發現，心肌細胞的炎癥反應、氧化應激、信號轉導異常與HFpEF的發病密切相關[22]。SGLT2i作為一種新型的降糖藥，不僅能控制血糖，而且還能降低氧化應激、抑制炎癥、改善心肌纖維化，并改善心肌收縮力[23]，因此成了心衰治療的靶點。關于SGLT2i與心血管結局及療效和安全性的分析[24～25]發現，SGLT2i可以使合并有糖尿病的HF患者的終點事件（包括心力衰竭再次入院的風險、心血管疾病死亡率和全因素死亡率）明顯減少。這給伴有糖尿病的HFpEF患者的治療提供了新思路，目前ANKER等學者正在進行相關EMPEROR-Preserved研究[26]。③托伐普坦（TLV）。TLV是一種血管加壓素2（V2）受體拮抗劑，為新型利尿劑，通過阻斷腎細胞上的抗利尿激素與V2受體結合，提高血漿鈉離子濃度，從而抑制腎臟對水的重吸收發揮利尿作用，在利尿的同時，對患者血漿內鉀、鎂離子的濃度無影響，不會造成電解質紊亂，因此用于心力衰竭的治療。熊雪等人[27]發現，在原治療方案的基礎上加用TLV治療1個月后，HFpEF及HErEF患者的心臟射血分數較前明顯提高，24小時尿量明顯增多，N端腦利鈉肽前體水平明顯降低，但是HErEF患者治療效果更加明顯。研究[28]發現，長期使用TLV會降低患者的BNP水平，并可能會延遲HF的再次住院治療。對于失代償期的重癥患者，長期使用TLV可能是一種有用的治療方法。日本學者IMAMURA等[29]進行回顧性研究發現，接受托伐普坦治療HFpEF人群的2年再入院率顯著降低，改善了HFpEF患者的長期預后。托伐普坦可能會降低患者再次入院的風險、改善預后，但是目前的研究結果僅限于單中心、小樣本的回顧性研究，而且是否能延長患者的長期生存率、降低死亡率目前仍未明確，所以未來仍開展大規模的臨床研究驗證這些結果。

3 HFpEF的非藥物治療

3.1 基因治療

基因治療是運用科學技術手段將有治療價值的外源性基因通過血管內轉移和直接注射的方法轉導到人體，修復功能異常的基因，阻遏某些基因的過度表達，以達到治療效果。相關研究顯示，HF的發病與心臟鈣循環蛋白肌漿網Ca2+-ATPase蛋白（SERCA2a）的表達降低有關，HF患者的心衰癥狀和心功能在使用腺病毒載體包裝SERCA2a治療半年后得到明顯改善[30]。但是，GREENBERG等[31]進一步行臨床試驗發現，這并不能改善患者復發的時間，患者的死亡率、全因死亡率也沒有降低。基因療法或許為HF患者的治療提供了新方向，但是治療效果仍需開展更多的臨床研究來證實，而且面臨的倫理道德、技術要求等都是需要解決的問題。

3.2 干細胞移植

干細胞是一種多潛能的原始細胞，具有較強的分化能力。傳統的治療方法無法從根本上解決已經喪失功能的心肌細胞，而干細胞移植的出現，可能會替代已經喪失功能的心肌細胞，為終末期心力衰竭的治療另辟蹊徑。國外學者GALLET等[32]使用HFpEF動物模型顯示，冠狀動脈內灌注心肌來源的細胞可顯著改善心肌舒張和左心室舒張末期壓力，提高了動物的存活率。但是臨床治療效果目前仍未明確，相關的臨床試驗[33]仍在開展中。同時，如何選擇最佳細胞類型、選擇細胞的數量、移植后的干細胞是否能正常生長發育、是向生理性分化還是病理性分化等一系列問題仍需要進一步研究。

4 總結與展望

HFpEF是復雜的臨床綜合征，目前臨床上尚無統一的有效治療方法，傳統的藥物治療手段仍以改善心肌供血為主，無法改善患者的預后，對于合并有糖尿病的HFpEF患者，新藥物SGLT2i或許可以帶來新的希望;基因治療、干細胞移植等新的治療方法在基礎研究和臨床初期研究中很有前途，未來可能會成為重點研究方向，但仍需要多中心、大樣本臨床試驗進行驗證;未來或許可以對HFpEF的發病機制、HFpEF的表型深入研究，為HFpEF患者提供精準治療，改善患者的生存質量。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-02-13 修回日期：2021-03-21）