18F-FDG PET/CT參數(shù)SUVpeak、全身代謝腫瘤體積和總糖酵解值對彌漫大B細胞淋巴瘤患者預(yù)后的預(yù)測價值

翟威豪，何 薇

復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬華東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海200040

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是惡性淋巴瘤中最 常見的一種亞型［1］，目前以CHOP或R-CHOP方案為主要的治療方法，但由于疾病本身的生物學(xué)特性差異及藥物抵抗等，患者有不同的化療反應(yīng)［2］。由于DLBCL本身生物學(xué)特性差異及藥物抵抗等導(dǎo)致化療敏感性不同，不同患者對治療的反應(yīng)不同，因此造成了患者生存期的差異甚大。因此如能在化療前對DLBCL進行客觀、準確的預(yù)后預(yù)測，更有利于個體化治療方案的施行。

利用18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）代謝顯像可以反映腫瘤病灶的葡萄糖代謝強度，從分子水平上能夠更準確地反映淋巴瘤組織與正常組織間的活性差異。研究發(fā)現(xiàn)正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）在惡性淋巴瘤的應(yīng)用從療效監(jiān)測、對化療的敏感性及預(yù)后評估都有很大的臨床價值［3］。

臨床上最常用的DLBCL患者預(yù)后指標是國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分。隨著PET/CT越來越深入的應(yīng)用，18F-FDG PET/CT的SUVmax也被廣泛用于惡性淋巴瘤的鑒別診斷和療效評估［4］，而高SUVmax通常患者預(yù)后不良［5］。但SUVmax會受到部分容積效應(yīng)、統(tǒng)計漲落等因素的影響，近年來更為穩(wěn)定的SUVpeak得到越來越多的關(guān)注，但在淋巴瘤預(yù)后價值方面尚無文獻報道。而PET代謝腫瘤體積（MTV）能直接反映病灶體積，總糖酵解值（TLG）結(jié)合了以往使用的SUV與病灶體積，更符合DLBCL的病理特性。且有研究認為MTV和TLG被認為可能是可靠的參數(shù)來評價治療反應(yīng)［6］。據(jù)此，本研究嘗試探討18F-FDG PET/CT 參數(shù)SUVpeak、MTV、TLG對比SUVmax在預(yù)測DLBCL患者預(yù)后方面的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年8月～2018 年11 月在我院收治的76例DLBCL的患者，納入標準：經(jīng)組織學(xué)確診為DLBCL；用利妥昔單克隆抗體聯(lián)合標準CHOP方案（R-CHOP）或標準CHOP方案作為一線治療；所有患者均在化療前行18F-FDG PET/CT，并進行常規(guī)分期檢查項目，包括病史、體格檢查、全血細胞計數(shù)、血清乳酸脫氫酶（LDH）、內(nèi)鏡、CT、MR及骨髓細胞學(xué)檢查。排除標準：淋巴瘤患者診斷為DLBCL以外的亞型；轉(zhuǎn)化型淋巴瘤或淋巴瘤復(fù)發(fā)；哺乳期或妊娠期婦女、心力衰竭、嚴重精神疾病或肝腎功能不全患者。所有患者對檢查過程均知情同意，本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

共納入76例患者，其中男54例，女22例，年齡19～94歲，平均59.7歲。其中根據(jù)淋巴瘤Ann Arbor分期，本組病例治療前I期5例，II期8例，III期16例，IV期47例；根據(jù)國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分，本組病例中0分6例，1分9例，2分為26例，3分18例，4分11例，5分6例；患者中血清乳酸脫氫酶（LDH）為87～1027 U/L（平均336.6 U/L），LDH升高（＞480 U/L）的36例；患者Ki-67范圍為20%～90%（平均61%）。根據(jù)亞型區(qū)分，患者中生發(fā)中心來源（GCB）30例，non-GCB 46例。根據(jù)隨訪結(jié)果，將患者分為進展組（n=40）和未進展組（n=36）、死亡組（n=6）和存活組（n=70）。DLBCL患者的一般資料（表1）。患者中56 例行R-CHOP 方案化療，20 例行CHOP 方案化療。在隨訪期間，內(nèi)鏡、CT、MR和FDG PET/CT用于診斷疾病進展，可疑病灶通過活檢證實。

表1 DLBCL患者臨床特征Tab.1 Patient characteristics

1.2 檢查方法

患者檢查前需禁食6 h 以上，可飲用白開水，注射前測定身高、體質(zhì)量及血糖濃度，血糖濃度控制在11.1 mmol/L以下。靜脈注射18F-FDG按0.1～0.15 mCi/kg計算，而后患者靜臥45～60 min，待排尿后行PET/CT顯像。掃描范圍：自顱頂至股骨中段，5～6個床位，CT掃描條件：電壓120 kV，電流180 mA，層厚5 cm，每個床位采集時間為3 min。

1.3 圖像分析

采用HERMES工作站Tumor Finder軟件（圖1），首先在肝臟勾畫一個14 mL的感興趣容積（VOI）來求出肝臟的平均SUV，接著該軟件會根據(jù)最小SUV閾值（SUVmean+SD×2.00）使用3D區(qū)域生成函數(shù)自動勾畫所有病灶，并生成SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG等數(shù)據(jù)（圖2）。

圖1 使用感興趣自動勾畫軟件處理FDG PET/CT圖像Fig.1 Process FDG PET/CT images by an SUV-based automated contouring program.

圖2 軟件自動生成淋巴瘤病灶的PET參數(shù)Fig.2 Automatically generate quantitative parameters of lesions.

1.4 預(yù)后及生存率評估標準或指標

選擇無進展生存期（PFS）作為研究終點來評估臨床及PET參數(shù)的預(yù)后價值。PFS定義為由診斷日期開始至第1次發(fā)生疾病進展或任何原因死亡的時間之間的月數(shù)。根據(jù)國際工作小組的標準，淋巴瘤的疾病進展定義為漸進、復(fù)發(fā)或死亡［7］。同時記錄患者的國際預(yù)后指數(shù)（IPI）、乳酸脫氫酶（LDH）以及腫瘤細胞增殖相關(guān)抗原Ki-67等信息。所有患者被隨訪至死亡或最長達40月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，評估進展組和未進展組之間以及死亡組和存活組之間PET參數(shù)的差異行t檢驗。通過分析ROC曲線及曲線下面積來獲得PET參數(shù)對于預(yù)后的最佳臨界值。通過Kaplan-Meier 法評估PET參數(shù)在臨界值上下的生存率的差異。單變量分析用于評價各PET參數(shù)和臨床變量的預(yù)后意義，使用IPI分數(shù)校正后的多變量Cox回歸模型用于評估哪些參數(shù)獨立于IPI。以P＜0.05表示為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

對本研究中PET/CT檢查獲得的所有參數(shù)進行統(tǒng)計分析。疾病進展組的中位數(shù)SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG 分別為30.82（12.64～71.16）、19.89（9.35～52.23）、786.49（135.06～8795.16）cm3和 4618.76（653.88～37361.18）；未進展組的分別為34.53（3.82～52.41）、15.76（3.18-32.37）、116.05（54.14～2642.96）cm3和420.18（276.97～9409.09）。進展組和未進展組之間SUVpeak、MTV、TLG差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。死亡組的中位數(shù)SUVmax，SUVpeak，MTV和TLG分別為50.47（19.95～130.14）、37.40（16.95～82.63）、2195.11（231.85～8361.82）cm3和14712.77（3371.5～28302.65）；存活組為30.82（3.82～52.41）、19.43（3.18～38.62）、252.10（54.14～8795.16）cm3和1219.53（276.97～37361.18）。死亡組和存活組之間SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

通過ROC 曲線分析來確定示SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG 的準確性和最佳臨界值。結(jié)果顯示：SUVmax臨界值為38.21，SUVpeak臨界值為33.13，MTV臨界值為729.9 cm3，TLG臨界值為4368。SUVmax的ROC曲線下面積無統(tǒng)計學(xué)意義；而SUVpeak、MTV和TLG高于臨界值時，更有可能發(fā)生疾病進展或疾病相關(guān)的死亡。根據(jù)ROC曲線獲得的臨界值進行Kaplan-Meier生存分析，SUVpeak、MTV、TLG在高于和低于臨界值時所觀察到的PFS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而SUVmax的在高于和低于臨界值時所觀察到的PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

所有患者平均隨訪時間為19.2（2～40）月，在隨訪期間76名患者中40人出現(xiàn)進展，6人死亡。采用Cox回歸模型對SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG、IPI 評分、LDH 及Ki-67進行單變量分析，結(jié)果表明所有參數(shù)中SUVpeak（HR=1.036，95%CI:1.018～1.067，P=0.032）、MTV（HR=1.032，95%CI:1.014～1.046，P=0.001）、TLG（HR=1.078，95%CI:1.040～1.082，P=0.001）及IPI評分（HR=1.580，95%CI:1.247～2.089，P=0.005）與PFS呈顯著相關(guān)性（表2）。且不論是GCB 組還是non-GCB 組，SUVpeak、MTV 和TLG 都可以被認為是PFS 的預(yù)后指標。由于在IPI評分時包括了年齡和LDH這些因素，所以采用IPI評分調(diào)正后的多變量分析來評估PET各定量參數(shù)的獨立性，結(jié)果顯示SUVpeak，MTV和TLG獨立于IPI，仍然可以認為是PFS的預(yù)后因子（表3）。

表2 單變量回歸分析Tab.2 Univariate Cox proportional hazard regression analysis

表3 多變量回歸分析Tab.3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis

3 討論

近年來，學(xué)者多研究術(shù)前行18F-FDG PET/CT的代謝參數(shù)對于預(yù)后價值的潛力［8-11］。在所有的PET參數(shù)中，SUVmax是最常用的半定量指標，反映了腫瘤18F-FDG攝取最高部位的代謝活性［12-13］。一些研究試圖尋找SUVmax與DLBCL 患者預(yù)后之間關(guān)聯(lián)，但結(jié)果表明SUVmax對預(yù)后的預(yù)測價值存在一定的局限性。有學(xué)者對51例DLBCL患者的PET/CT代謝參數(shù)進行單因素和多因素分析顯示，治療前SUVmax與DLBCL 的疾病PFS無關(guān)，SUVmax不是DLBCL預(yù)后的影響因素［14］；但也有研究表明SUVmax是影響DLBCL患者預(yù)后的獨立危險因素，對DLBCL 患者的預(yù)后及生存預(yù)測具有較好的指導(dǎo)意義［15］。分析這些研究差異的原因可能是因為SUVmax會受到部分容積效應(yīng)、統(tǒng)計漲落、身體構(gòu)成、代謝周期和葡萄糖水平等影響，不能完全反映預(yù)后［16］。SUVpeak作為一種特殊的SUVmean，將SUVmax所在像素作為中心，取周圍半徑為1 cm的球形容積內(nèi)的平均SUV，這樣既克服了部分容積效應(yīng)及統(tǒng)計漲落的影響，又避免了SUVmean手動勾畫感興趣區(qū)這一主觀因素的影響。雖然有研究表明對于較小的病灶，SUVpeak會受到部分容積效應(yīng)的影響較大［17］，但DLBCL患者的病灶一般都比較大，可以排除部分容積效應(yīng)對于SUVpeak的影響，但此前并沒有學(xué)者對SUVpeak預(yù)后價值進行過研究。基于本次研究數(shù)據(jù)，我們認為SUVpeak對于PFS的預(yù)測價值好于SUVmax，可能是由于SUVpeak其相對穩(wěn)定，收到各方面因素的影響相對于SUVmax更小。隨著核醫(yī)學(xué)軟件的不斷發(fā)展，MTV和TLG在患者療效評估和預(yù)后方面提供更多有價值的信息。MTV能夠直接測量可見腫瘤體積，可能比解剖學(xué)影像更能評估腫瘤負荷。TLG由MTV和SUVmean共同計算得出，能綜合腫瘤體積和葡萄糖水平兩方面信息。MTV和TLG已經(jīng)被證明能對DLBCL的預(yù)后判斷具有一定的參考價值［18］。一項回顧性研究指出，只有TLG與PFS有相關(guān)性［19］；有研究表明，治療前高MT 及TLG 的淋巴瘤患者預(yù)后較差，高MTV 及TLG 組的患者OS和PFS明顯短于低MTV及TLG組，MTV及TLG 是預(yù)測淋巴瘤患者預(yù)后的重要參數(shù)［20］。有學(xué)者則認為IPI評分依然是DLBCL患者最好的預(yù)后指標，MTV和TLG不能提供更多信息［10］。本次研究結(jié)果顯示進展組和未進展組之間SUVpeak、MTV、TLG存在差異；死亡組和存活組之間SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG存在差異。患者SUVpeak、MTV和TLG小于臨界值時患者生存率明顯高于其大于臨界值時。而MTV和TLG由于其真實反映了腫瘤的生理學(xué)特性，包含了腫瘤負荷信息，它們對于預(yù)測治療預(yù)后有明顯的價值。單變量分析中顯示IPI 評分對于PFS 有相關(guān)性但不如SUVpeak、MTV和TLG；但這3個PET參數(shù)與IPI評分之間明顯相關(guān)，故使用IPI評分校正后的多變量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SUVpeak、MTV和TLG均獨立于IPI評分。

綜上所述，18F-FDG PET/CT參數(shù)SUVpeak、MTV和TLG在進展組和未進展組之間、死亡組和存活組之間均存在差異。SUVmax與DLBCL患者的PFS無關(guān)，IPI評分作為最常用的預(yù)后指標，能預(yù)測DLBCL患者的PFS，但其預(yù)測價值不如SUVpeak、MTV和TLG。SUVpeak、MTV和TLG均能在DLBCL患者的治療預(yù)后中提供重要的預(yù)測價值。由于本次研究病例數(shù)比較有限，所以我們需要以后進行大規(guī)模的研究才能確定SUVpeak、MTV 和TLG更加準確的臨界值。