直腸癌前切除術(shù)后腹腔感染危險(xiǎn)因素及列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

胡竻生，朱襲嘉，王海鵬，謝新陽(yáng)，張琪琦，劉 壯，趙冰芳，練計(jì)明，周 宇，趙志朋

(1.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 桂林 541199；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 桂林 541001)

腹腔感染(intra-abdominal infection，IAI)是直腸癌術(shù)后最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，其不僅增加患者的住院費(fèi)用，且嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，已成為困擾胃腸外科醫(yī)生的一道難題，如何減少直腸癌前切除術(shù)后IAI的發(fā)生率尤為重要[1]。關(guān)于術(shù)后IAI危險(xiǎn)因素的報(bào)道非常多，然而，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)術(shù)后IAI仍是一項(xiàng)困難的工作。列線圖又稱Nomogram圖，是一種圖形模型，具有準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。在各種疾病中，包括直腸癌，有許多列線圖被用作預(yù)測(cè)工具[2]。構(gòu)建一個(gè)有效、直觀的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，用于準(zhǔn)確識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群和制定圍手術(shù)期IAI的預(yù)防與控制方案尤為重要。此研究旨在建立直觀的列線圖預(yù)測(cè)模型，為臨床工作中減少直腸癌Dixon術(shù)后IAI的發(fā)生提供一定的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年12月—2020年9月于該院胃腸外科進(jìn)行Dixon手術(shù)治療，且臨床資料完整的247例直腸癌患者。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行直腸癌Dixon手術(shù)；②術(shù)后病理確診為直腸癌；③術(shù)前無IAI；④術(shù)后在該院住院日數(shù)≥3 d；⑤術(shù)前、術(shù)后資料及手術(shù)記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①局部切除術(shù)，經(jīng)腹/腹腔鏡會(huì)陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)(Miles手術(shù))，經(jīng)腹直腸癌切除、近端造口、遠(yuǎn)端封閉手術(shù)(Hartman手術(shù))等；②術(shù)前即診斷有IAI；③術(shù)后3 d 內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)院治療；④臨床資料不完整。

1.3 手術(shù)方式 Dixon手術(shù)方式：操作按照全直腸系膜切除原則, 使用切割閉合器于腫瘤遠(yuǎn)端2～3 cm處離斷腸管，行直腸和近端結(jié)腸的端端吻合，確定吻合口的完整，常規(guī)放置腹腔引流管，關(guān)閉腹腔，根據(jù)情況是否行預(yù)防性造口。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病例符合以下IAI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]之一即診斷IAI。①白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)>10×109,發(fā)熱(體溫>38.0℃)，腹痛、腹脹，有明顯的腹膜炎體征；②術(shù)區(qū)腹腔引流液為膿性且細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)呈陽(yáng)性；③經(jīng)影像學(xué)手段或者再次手術(shù)證實(shí)腹腔內(nèi)存在感染灶，如膿性滲出、膿腫等(圖1)。

A：顯示直腸后方見68 mm×72 mm×60 mm膿液包裹，術(shù)中探查見約50 mL黃色膿液；B：顯示直腸后方及周圍可見明顯積液積氣感染灶，術(shù)中探查見吻合口瘺，周圍可見黃色膿液。

1.5 吻合口漏 目前大多基于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合判斷，主要包括：腹腔或肛門引流管或腹部切口引流出糞便樣液體，術(shù)后引流量突然增多，出現(xiàn)腹膜炎體征，發(fā)熱癥狀，血白細(xì)胞異常升高，影像檢查見吻合口周圍積氣及腸壁不連續(xù)顯影，二次手術(shù)證實(shí)吻合口裂開等[4-7]。

1.6 資料的收集 檢索該院電子病歷系統(tǒng)，收集胃腸外科行Dixon手術(shù)患者的年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、腹部手術(shù)史，術(shù)前血紅蛋白、清蛋白情況、術(shù)中出血量和輸血量、使用吻合器情況、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后血紅蛋白，以及發(fā)生吻合口瘺、肺部感染和預(yù)防造口情況等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共247例，其中男性159例，女性88例，年齡 30～84歲，術(shù)后發(fā)生IAI 32例，發(fā)生率為 13.0%，發(fā)生于術(shù)后 8 d左右，其中22例患者經(jīng)再次手術(shù)治療解決病灶好轉(zhuǎn)，10例患者經(jīng)保守治療好轉(zhuǎn)。

2.2 兩組患者術(shù)前資料的單因素分析 直腸癌患者Dixon術(shù)前資料中，患有糖尿病、性別、術(shù)前血紅蛋白≤100 g/L，IAI組與非IAI組患者比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；年齡、體溫、術(shù)前WBC、術(shù)前CEA、術(shù)前CA125、術(shù)前CA199、吸煙、高血壓病史、術(shù)前腹部手術(shù)史、術(shù)前清蛋白、術(shù)前放化療、術(shù)前ASA評(píng)分，IAI組與非IAI組患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組直腸癌患者Dixon術(shù)前資料比較

2.3 兩組患者術(shù)中資料的單因素分析 直腸癌患者Dixon術(shù)中資料中，手術(shù)時(shí)間≥180 min、術(shù)中出血量≥150 mL，IAI組與非IAI組患者比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；使用腹腔鏡、術(shù)中輸血≥100 mL、手術(shù)切口長(zhǎng)度>6 cm、使用吻合器，IAI組與非IAI組患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組直腸癌患者Dixon術(shù)中資料比較[例(%)]

2.4 兩組患者術(shù)后資料的單因素分析 直腸癌患者Dixon術(shù)后資料中，術(shù)后發(fā)生吻合口瘺、術(shù)后發(fā)生肺部感染、術(shù)后清蛋白≤30 g/L、住院時(shí)間、住院費(fèi)用，IAI組與非IAI組患者比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)；術(shù)后WBC水平、術(shù)后CRP水平、預(yù)防性造口、術(shù)后病理TNM分期、術(shù)后血紅蛋白≤100 g/L，IAI組與非IAI組患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組直腸癌患者Dixon術(shù)后資料的比較

2.5 術(shù)后IAI多因素logistic回歸分析 按照表4賦值方案，將P<0.05的變量設(shè)為自變量(X1，X2，X3……)，將術(shù)后發(fā)生IAI設(shè)為因變量(Y)，納入logistic回歸模型。最終多因素logistic回歸分析篩選出術(shù)后IAI風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)的危險(xiǎn)因素為：糖尿病、手術(shù)時(shí)間≥180 min，術(shù)后吻合口瘺、術(shù)后發(fā)生肺部感染。見表5。

表4 各研究變量賦值方法

表5 直腸癌Dixon術(shù)后患者IAI危險(xiǎn)因素logistic回歸多因素分析結(jié)果

2.6 列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 將上述多因素logistic回歸分析篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，運(yùn)用R軟件4.0.2及其rms程序包，構(gòu)建直腸癌Dixon術(shù)后IAI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，繪制Nomogram圖(見圖2)，首先通過各自變量的回歸系數(shù)計(jì)算對(duì)應(yīng)得分，分別為53.65(糖尿病)、59.60(手術(shù)時(shí)間≥180 min)、100.00(術(shù)后發(fā)生吻合口瘺)、77.83分(術(shù)后發(fā)生肺部感染)，然后將各個(gè)變量的單項(xiàng)得分相加獲得相應(yīng)的總分，總分對(duì)應(yīng)預(yù)測(cè)該直腸癌患者Dixon術(shù)后發(fā)生IAI的概率。

圖2 預(yù)測(cè)直腸癌Dixon術(shù)后IAI的直觀Nomogram圖

2.7 列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 通過Hosmer-Lemeshouw法檢測(cè)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度，結(jié)果顯示P=0.487,說明該列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的擬合度。使用Bootstrap自抽樣法及計(jì)算預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度對(duì)此模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。Bootstrap重復(fù)抽樣1 000次，獲得該模型的校準(zhǔn)曲線(見圖3)，顯示該列線圖模型直腸癌Dixon術(shù)后IAI的預(yù)測(cè)發(fā)生概率和實(shí)際發(fā)生概率之間一致性較好。計(jì)算的C-index值為0.945，意味著該列線圖預(yù)測(cè)模型的區(qū)分能力較好。通過繪制ROC曲線(見圖4),結(jié)果顯示列線圖預(yù)測(cè)模型ROC曲線的AUC為0.945(95%CI:0.871～0.971),證明該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效能好，具有較好的判別能力。通過繪制決策曲線分析(見圖5)顯示該預(yù)測(cè)模型價(jià)值性高。

注：Y軸為實(shí)際的IAI發(fā)生概率，X軸為預(yù)測(cè)的IAI發(fā)生概率，對(duì)角虛線代表了一個(gè)理想模型的完美預(yù)測(cè)，實(shí)線代示列線圖的性能，其中與對(duì)角線虛線越接近則表示預(yù)測(cè)性能越好。

圖4 列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

圖5 列線圖預(yù)測(cè)模型的決策曲線分析圖

3 討論

IAI是直腸癌患者術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能增加腫瘤復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)，Sverrisson等[8]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后IAI會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在體外的遷移和侵襲能力；IAI一旦發(fā)生，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加患者的住院費(fèi)用，甚至導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)而嚴(yán)重影響患者預(yù)后，因此預(yù)防直腸癌Dixon術(shù)后IAI具有非常重要的意義。本研究回顧性分析了2017年12月—2020年9月收治的直腸癌Dixon手術(shù)患者的臨床資料，結(jié)果顯示術(shù)后IAI發(fā)病率為13.0%，與既往文獻(xiàn)[9]報(bào)道的發(fā)病率基本相符。

本研究顯示，糖尿病、手術(shù)時(shí)間≥180 min、術(shù)后吻合口瘺和術(shù)后肺部感染是直腸癌患者Dixon術(shù)后IAI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病是直腸癌患者Dixon術(shù)后IAI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與糖尿病患者的免疫功能受損，合并神經(jīng)血管病變，血糖高利于細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖；微循環(huán)障礙導(dǎo)致吻合口血供不足，糖原儲(chǔ)存不足，高血糖導(dǎo)致組織愈合延遲等原因有關(guān)[10-11]。陳曉霞等[12]通過logistic回歸分析287例行腹腔鏡手術(shù)的結(jié)直腸癌患者臨床資料，顯示手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)顯著增加術(shù)后IAI的風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因可能由于手術(shù)區(qū)域長(zhǎng)期暴露導(dǎo)致細(xì)菌定植，牽拉器對(duì)組織長(zhǎng)時(shí)間的牽拉壓迫導(dǎo)致血液循環(huán)不佳，降低抗細(xì)菌的能力，易于感染[13-14]。張美娟[15]回顧性分析病歷資料完整的796例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，logistic回歸分析顯示，發(fā)生吻合口瘺的患者IAI風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率是未發(fā)生吻合口瘺患者的4.459倍。當(dāng)吻合口瘺發(fā)生，大量的細(xì)菌及消化液涌入腹腔，導(dǎo)致IAI，甚至感染中毒性休克。分析直腸癌患者根治手術(shù)后臨床資料得出術(shù)后發(fā)生肺部感染是IAI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16-17]。可能原因是直腸癌患者機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性消耗狀態(tài)，免疫功能下降，尤其是長(zhǎng)期吸煙的老年男性，更易出現(xiàn)小氣道功能紊亂，肺通氣功能降低并且患者術(shù)后臥床時(shí)間較長(zhǎng)，咳痰無力，及腹腔鏡手術(shù)時(shí)人工氣腹的建立影響呼吸功能等均易導(dǎo)致肺部感染。當(dāng)患者發(fā)生肺部感染，炎癥因子爆布性釋放，從而加重腹腔內(nèi)炎性滲出，吻合口周圍受炎癥刺激，容易導(dǎo)致吻合口瘺，從而引起腹腔內(nèi)感染的發(fā)生。

本研究中，直腸癌患者術(shù)后IAI 32例，22例患者再次手術(shù)解決病灶好轉(zhuǎn)，10例患者經(jīng)保守治療好轉(zhuǎn)，統(tǒng)計(jì)得知IAI組患者的住院時(shí)間及住院費(fèi)用高于非IAI組患者，因此，術(shù)后IAI一旦發(fā)生，不僅增加患者住院費(fèi)用，非計(jì)劃再次手術(shù)增加患者痛苦，而且有可能增加腫瘤復(fù)發(fā)，影響遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。因此建立一個(gè)直觀、簡(jiǎn)單、有效列線圖預(yù)測(cè)模型為外科醫(yī)生對(duì)術(shù)后IAI的預(yù)防與治療提供指導(dǎo)意見。本研究基于單因素分析和多因素logistic回歸分析結(jié)果，建立直腸癌Dixon術(shù)后IAI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型。通過Hosmer-Lemeshouw法、校準(zhǔn)曲線、C-index值、ROC曲線、AUC、決策曲線分析驗(yàn)證該模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確及價(jià)值性較高。臨床外科醫(yī)生可通過本研究構(gòu)建的直觀預(yù)測(cè)模型對(duì)IAI高危患者進(jìn)行早期預(yù)判，及早采取預(yù)防措施，如糖尿病患者應(yīng)確保在手術(shù)前進(jìn)行良好的血糖控制；及時(shí)找出吻合口瘺發(fā)生的危險(xiǎn)因素及時(shí)干預(yù)；患者術(shù)前應(yīng)積極戒煙，術(shù)后多翻身拍背加強(qiáng)排痰，圍手術(shù)期加強(qiáng)霧化，若病情允許應(yīng)多鼓勵(lì)患者早期適當(dāng)活動(dòng)，以防止術(shù)后肺部感染的發(fā)生；高危患者應(yīng)術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，從而降低IAI的發(fā)生，提高圍手術(shù)期安全性。

綜上所述，糖尿病、手術(shù)時(shí)間≥180 min，以及術(shù)后吻合口瘺、肺部感染是直腸癌Dixon術(shù)后IAI的的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此建立的列線圖預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性、價(jià)值性較高，可幫助外科醫(yī)生對(duì)術(shù)后IAI的預(yù)防與治療提供參考意見，有助于降低直腸癌前切除術(shù)后IAI的發(fā)生率。由于其為回顧性研究且病例數(shù)有限，對(duì)于直腸癌前切除術(shù)后IAI的發(fā)生仍需要進(jìn)一步多中心大樣本的研究。