肝豆狀核變性患者脾切除后血瘀證變化規律及健脾活血法治療效果*

葉蕓 ，胡高斌 ，黃龍 ，王振 ，彭輝 ，于慶生

1 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

2 安徽中醫藥科學院中醫外科研究所 安徽合肥 230031

在我國，脾切除是解除脾功能亢進（簡稱脾亢）的常規手術。脾切除后，不僅短期引起門靜脈系統解剖學和血液動力學改變，而且解除脾亢后血小板迅速升高和血液黏稠度增加，從而繼發血瘀證甚至門靜脈系統血栓（portal vein system thrombosis，PVST）形成，并進一步引起肝功能損害、消化道出血和小腸壞死等災難性并發癥[1-2]。肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，金屬銅在肝臟內積蓄可以導致肝硬化、門靜脈高壓癥、脾腫大和脾功能亢進，通常需要脾切除解除脾亢才能終身祛銅治療[3-4]。本研究基于45例HLD脾切除患者觀察血瘀證發生情況及其健脾活血法治療效果。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 HLD診斷標準[5]具有錐體外系癥狀/肝病癥狀，角膜色素環（K-F環）陽性，血清銅藍蛋白低于正常下限、加上24h尿銅＞100μg或肝銅＞250μg/g（肝干重）。

1.2 肝功能Child-pugh分級標準[6]以肝性腦病，腹水，血清膽紅素，血清白蛋白，凝血酶原時間五項異常程度輕中重1，2，3計分。A級為 5～6分，手術危險度小；B級為7～9分，手術危險度中等；C級為10～15 分，手術危險度大。

1.3 脾亢分級標準[7]①輕度脾亢：白細胞（3.0～ 4.0）×109/L，紅 細 胞（2.5～ 3.5）×1012/L，血小板（7.0～ 10.0）×109/L；②中度脾亢：白細胞（2.0～ 3.0）×109/L，紅 細 胞（1.5～ 2.5）×1012/L，血小板（5.0～ 7.0）×109/L；③重度脾亢：白細胞2.0×109/L以下，紅細胞1.5×1012/L以下，血小板5.0×109/L以下。

2 納入與排除標準

2.1 納入標準 ①確診為肝豆狀核變性；②彩超、血液檢查、骨髓穿刺等診斷為脾功能亢進；③Child-Pugh分級A、B級。

2.2 排除標準 合并有嚴重心、肺、肝、腎功能異常或障礙不能耐受手術者以及Child-Pugh 分級為C的患者。

3 一般資料

所有病例來自安徽中醫藥大學第一附屬醫院2019年1月—2020年6月需要行脾切除的45例HLD患者，隨機分為觀察組（22例）和對照組（23例）。觀察組男 10例，女12例；年齡（33.18±13.35）歲；Child分級：A級18例，B級4例；脾亢程度：輕度8例，中度9例，重度5例。對照組男15例，女8例；年齡（33.09±14.43）歲；Child分級：A級12例，B級11例；脾亢程度：輕度8例，中度5例，重度10例。2組患者基線資料比較，差異無統計學差異，具有可比性。該研究已獲安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準，并遵守赫爾辛基宣言。所有參與者在收集數據之前都給予了書面的知情同意。

4 治療方法

4.1 對照組 術前常規進行祛銅和保肝治療，將肝功能調整到Child-pugh分級B級以上；手術方式均常規采用精準脾切除[8]；術后常規補液、護肝、抗感染和營養支持治療。符合血瘀證表現者，低分子肝素聯合阿司匹林治療，通常低分子肝素4000iu皮下注射q12h；阿司匹林0.1g口服qd。發現PVST形成者，尿激酶聯合低分子肝素治療，尿激酶20萬單位bid；低分子肝素4000iu皮下注射q12h。

4.2 觀察組 術前、術中和術后常規治療方法同對照組。術后發現血瘀證和PVST形成者，參照對照組治療方案外，還給予健脾活血中藥治療。藥物組成：黃芪 30g，黨參 20g，白術 30g，茯苓 20g，桃仁 15g，紅花10g，赤白芍各 20g，川芎 15g，當歸 20g，熟地 15g。水煎服，1劑/d。待血瘀證或PVST消失后，繼續服用6～8周。

5 觀察指標及其檢測方法

5.1 血瘀證發生情況 觀察術前，術后第1、3、5、7、10、14天是否符號血瘀證表現，血瘀證診斷標準[9]：疼痛如針刺、體表腫塊青紫，出血紫暗，口燥但欲漱水不欲咽，面色黯黑，指端口唇青紫，舌質可見瘀點或瘀斑，舌下絡脈曲張，脈微大來遲或澀脈。

5.2 PVST形成情況 術前，術后第7、14天，數字彩色超聲波診斷儀（Prosound α6）專人檢測門靜脈主干及其肝內分支、腸系膜上下靜脈、脾靜脈是否有血栓存在。

5.3 PLT 變化 術前，術后第 1、3、5、7、10、14 天清晨空腹抽取周圍靜脈血2mL，全自動血球儀（XN-9000型，Sysmex公司）庫爾特法檢測。

5.4 D- 二 聚 體 變 化 術 前，術 后 1、3、5、7、10、14天清晨空腹抽取周圍靜脈血2mL，血凝分析儀檢測（CS5100，Sysmex公司）免疫比濁法檢測。

5.5 手術前后血液流變學 術前，術后 1、3、5、7、10、14天清晨空腹抽取周圍靜脈血2mL，使用全自動血流變分析儀行血液流變學檢查（高、中、低切黏度和血漿黏度）。

6 統計學方法

結 果

1 2組治療前后血瘀證發生率

手術前和術后1天、3天、5天，2組血瘀證發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后第5天、7天、14天對照組的血瘀證發生率明顯高于觀察組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后血瘀證發生率比較

2 2組PVST形成及相關并發癥發生

本次研究中，對照組術后PVST形成12例，其中脾靜脈血栓2例；腸系膜靜脈血栓0例；門靜脈血栓10例，其中主干7例，分支3例，主干和分支均有血栓者1例，上述3個部位都有者0例。觀察組術后PVST形成5例，其中脾靜脈血栓0例；腸系膜血栓0例；門靜脈血栓5，其中主干3例，分支2例，主干和分支均有血栓者1例。2組術后血栓、發熱、消化道癥狀、肝功能惡化等并發癥發生率比較，差異有統計學意義，見表2。

表2 2組術后常見并發癥比較

3 2組術后PLT和D-二聚體變化

術前2組PLT、D-二聚體、血流變指標，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組 PLT、D-二聚體術后第5天、7天、14天PLT和D-二聚體顯著升高，與術前相比差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較2組PLT、D-二聚體在術后第5天、7天相比，中藥組術后PLT、D-二聚體明顯優于西藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 2組治療前后PLT、D-二聚體比較（）

表3 2組治療前后PLT、D-二聚體比較（）

指標 組別 術前 術后第1天 術后第3天 術后第5天 術后第7天 術后第14天pLT 觀察組 41.73±14.11 126.73±46.70 207.36±31.49 235.45±63.02 264.23±98.19 398.32±170.75對照組 44.39±18.46 125.30±44.62 185.17±58.27 276.39±57.58 339.22±72.96 515.61±188.06 D-二聚體 觀察組 0.916±0.65 7.53±3.77 10.17±2.80 14.80±6.10 12.32±6.09 6.43±3.97對照組 0.841±0.48 7.60±4.06 10.55±2.80 18.26±4.85 17.96±10.71 15.30±8.16

4 2組手術前后血液流變學

比較患者術前各項指標，除血漿黏度外，余項指標均較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較，自術后第5天起，觀察組患者各項指標優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組手術前后血液流變學比較（）

表4 2組手術前后血液流變學比較（）

注：2組間比較＃P＜0.05；與術前比較 *P＜0.05

指標 組別 術前 術后第1天 術后第3天 術后第5天 術后第7天 術后第14天高切黏度 觀察組 2.83±0.39 3.05±0.37* 3.14±0.30* 3.15±0.43＃* 3.33±0.39＃* 3.19±0.37＃*對照組 2.91±0.42 3.19±0.43* 3.30±0.52* 3.38±0.31＃* 3.56±0.37＃* 3.50±0.33＃*中切黏度 觀察組 3.93±0.52 4.38±0.49* 4.49±0.43* 4.46±0.52* 4.53±0.59＃* 4.29±0.67＃*對照組 3.88±0.49 4.57±0.42* 4.60±0.39* 4.82±0.52* 4.87±0.52＃* 4.69±0.51＃*低切黏度 觀察組 14.21±2.11 15.84±1.77* 14.75±2.26* 16.05±2.28* 16.08±2.55＃* 15.54±1.99＃*對照組 13.99±1.98 15.18±1.88* 15.35±1.56* 17.40±1.85* 17.99±2.56＃* 16.64±1.58＃*血漿黏度 觀察組 1.56±0.19 1.50±0.10 1.52±0.12 1.50±0.13 1.51±0.07＃ 1.50±0.12＃對照組 1.51±0.10 1.51±0.08 1.54±0.80 1.57±0.99 1.57±0.09＃* 1.59±0.14＃*

討 論

“血瘀”[10]屬中醫病機名詞，是由于氣滯、氣虛、血虛、外傷、陰寒內盛等各種原因，導致血液郁滯于一定部位的病理變化。由“血瘀”所引起的病證定為“血瘀證”，血瘀證[11]是指脈管內血液運行遲滯，或血溢脈外而停蓄體內所引起的以疼痛、腫塊、出血、舌紫、脈澀等為主要表現的證候。凡離開經脈的血液，未能及時排出或消散，而停留于某一處；或血液運行受阻，壅積于經脈或器官之內，失卻生理功能者，均屬瘀血。對于血瘀證，中醫主要有以下4種觀點：①張仲景《金匱要略》中的“內結為血瘀”學說；②唐宗海在《血證論》中的“離經之血為血瘀”學說；③王肯堂《證治準繩》中提及的“百病由污血者多”；④王清任的著作《醫林改錯》中的理論“久病入絡為血瘀”之說。現代醫學認為：血瘀證是由于血液循環障礙而造成的全身或局部組織器官供血供氧不足，進而引起組織的水腫、變性、炎癥、增生、壞死、糜爛、潰瘍、萎縮及血栓、出血等病理變化[12]。現代研究表明血瘀證的病理生理改變包括以下方面：①與血液循環和微循環障礙相關；②與血液高黏滯狀態相關；③與血小板活化和黏附聚集相關；④與血栓形成相關；⑤與組織和細胞代謝異常相關；⑥與免疫功能障礙等多多種病理生理改變有關[13]。

查閱相關文獻，我們發現中醫文獻中并無脾切除術后血瘀證的相關描述，我們根據臨床觀察結合其病理特點，創新性的將HLD脾切除術后的患者歸屬中醫“血瘀證”范疇。多數HLD患者肝病日久，正氣漸虛，正虛邪戀，肝絡受損，加之脾切除手術耗傷氣血，氣血雙虛，氣虛則血行緩慢而致血瘀，出現氣虛瘀血阻絡之證。另手術麻醉后易導致脾胃功能受損，脾虛氣弱，脾損則化生氣血不足，脾虛則統血受阻，血運不暢則血瘀，故術后易形成脾虛血瘀之象。本病的病機可歸納為氣血虧虛脾虛、血瘀，腑實。虛實相兼，虛實夾雜。現代研究表明，血瘀證的不斷進展會造成微循環的改變，使得血液流變學、動力學呈現“濃”“黏”“凝”“聚”的狀態[14]，同時引起血管內皮細胞受損，造成動脈粥樣硬化的形成。與此同時，血瘀證中各種致病因素導致的炎癥刺激，造成炎癥細胞凝血相關自由基的激活和炎性滲出也會導致微循環的改變。血小板聚集、血管壁的損傷[15]、血液流變學和動力學改變等諸多因素[16-18]有關同時會造成血栓的形成。

本次研究中雖然脾切除術后PLT和D-二聚體的升高大大降低了HLD合并脾亢患者出血的風險，但PLT、D-二聚體和血流變一起呈現的“濃”“黏”“凝”“聚”的狀態也會致使血瘀證的產生。另一方面患者脾切除后血液流變學的改變，血液黏滯度增加，同時血小板反跳升高，易發生黏附與聚集，最終導致了血栓的形成，易出現腸系膜、門靜脈血栓等并發癥，嚴重時危及生命，影響患者預后。我們研究表明脾切除術后總血栓形成率達37.8%，這可能與我們對于本病研究較為深刻以及專人影像檢測PVST形成有關。

對于血瘀證的治療，我們建議結合中醫“治未病”思想，在患者還未進行脾切除前就應考慮到血瘀證的發生，在術后第一天服用補中益氣湯合桃紅四物湯加減，方選桃仁、紅花、黃芪、白術、茯苓、黨參、熟地、白芍、川芎、當歸十味藥。補中益氣湯為李東垣《脾胃論》中補氣健脾的代表方，方以黃芪升陽固表，益氣健脾；配伍白術、黨參、茯苓，健脾利濕補氣。同時血瘀證的形成多由于淤血阻絡，氣血運行不暢導致，多采用活血化瘀法治療本病，桃紅四物湯作為臨床治療中活血化瘀法的代表方，來源于吳謙《醫宗金鑒》，對于血瘀證的具有明確的臨床治療作用。臨床研究表明[19]，外科術后患者服用桃紅四物湯能夠改善血液流變學指標，且能夠降低血液黏滯度，從而降低患者術后深靜脈血栓的發生率。相關研究[20]采用循證醫學的方法研究桃紅四物湯和深靜脈血栓間的關系，證實了桃紅四物湯能夠明顯降低深靜脈血栓的發生率。本研究術后第一天加用補中益氣湯合桃紅四物湯的觀察組在PLT和D-二聚體、血流變中相比中藥組指標明顯優于對照組。對于血栓的發生率和術后的并發癥，對照組明顯高于觀察組。

對于脾切除術后血瘀證的治療。我們要在中醫治未病的理論下，在臨床早期干預，防治結合。在脾切除術后我們常規監測血清學指標以及門靜脈系統彩超。根據結果制定防治策略。①血清學指標超過正常范圍：即使沒PVST形成，我們也予以雙嘧達莫、阿司匹林或活血化瘀的中藥口服進行預防血瘀證形成。②在發現血清學指標高危變化時，即使超聲檢查未發現PVST，也要使用低分子肝素干預。③超聲檢查發現血栓：在前面治療的基礎上，積極應用低分子肝素+尿激酶等進行溶栓治療。