復(fù)方樟柳堿注射液對(duì)非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變VEGF IGF-1的影響

王芬芬，馬衛(wèi)國(guó)，殷小紅，謝傳慶，喬 瑛，燕潔靜，曹 燕

(1.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710077 2.陜西省西安市第一醫(yī)院眼科，陜西 西安 710002 3.陜西省眼科研究所，陜西 西安 710004)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetie retinopathy，DR)是一種臨床較為常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥，近年來(lái)隨糖尿病發(fā)病率的增高而逐漸升高，約占糖尿病并發(fā)癥的20%～34%[1]。其具有發(fā)病急、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，是造成糖尿病患者失明的主要原因[2]。DR發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未有確切的說(shuō)法，研究證實(shí)抗新生血管因子的促-抗平衡在其發(fā)生、發(fā)展中具有關(guān)鍵的作用[3]。故而，及時(shí)干預(yù)、改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，延緩其病情進(jìn)展是治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)的關(guān)鍵。目前治療DR展的首選方法為全視網(wǎng)膜激光光凝(PRP)，雖有確切的療效，但由于光凝本身一定的破壞性易造成患者視網(wǎng)膜視細(xì)胞損傷、漿液性水腫，導(dǎo)致患者視野損傷、視力下降等并發(fā)癥的發(fā)生[4]。復(fù)方樟柳堿是從唐古特山莨菪中提取分離的一種具有多種生物活性的生物堿，眼局部注射具有調(diào)節(jié)眼部缺血、促進(jìn)水腫吸收及改善眼部血液供應(yīng)的作用[5]。鑒于此，本研究探討了復(fù)方樟柳堿對(duì)NPDR的治療效果及其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院于2018年9月至2020年9月間收治的146例NPDR患者為研究對(duì)象，根據(jù)按簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣且人工分層法分別分為觀察組與對(duì)照組兩組，每組73例。比較兩組性別、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白等臨床資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖(FPG)大于7.0mmoL/L，餐后2h血糖(2 hPG)大于11.1mmoL/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)大于6.5%[6]；②符合NPDR診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2003年DR診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)眼底檢查及熒光素眼底血管造影確認(rèn)為NPDR，且適應(yīng)全視網(wǎng)膜激光光凝(PRP)治療[7]；③患者同意且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，論理號(hào)為20180909。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓等其他疾病造成的視網(wǎng)膜病變患者；②屈光間質(zhì)混濁或固視欠佳難以完成檢查及青光眼、黃斑水腫、視盤病變、視網(wǎng)膜血管病變的患者；③合并心、肝、腦、腎、肺功能不全及精神病患者；④既往接受激光治療及內(nèi)眼手術(shù)患者。

1.3治療方法:兩組患者血糖、血脂均控制良好，均給予全視網(wǎng)膜激光光凝(PRP)治療，患者術(shù)前給予復(fù)方托品酰胺散瞳20min，成功麻醉后采用IRIDEX公司的半導(dǎo)體激光機(jī)器在熒光素眼底血管造影(FFA)引導(dǎo)下進(jìn)行手術(shù)，參數(shù)設(shè)置為：光斑直徑：250～500μm；曝光時(shí)間：0.1～0.2s；功率：120～360mW；總光斑：1200～1600點(diǎn)；光斑間隔為1～2個(gè)光斑直徑，4至5次完成。PRP治療后，對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括口服維生素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)支持及改善微循環(huán)的藥物。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的復(fù)方樟柳堿注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000495，規(guī)格2mL：0.2mg：20mg*10支)，于患者患側(cè)顳淺動(dòng)脈旁皮下注射，2mL/次，每日1次，14d為1個(gè)療程，不同療程間隔2日，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo):①比較治療前后記錄患者體征變化指標(biāo)：包括出血吸收時(shí)間、水腫消失時(shí)間、滲出吸收時(shí)間、出血面積、滲出面積，各個(gè)時(shí)間以熒光造影進(jìn)行測(cè)定，有滲透液情況熒光血管造影早期可見(jiàn)脈絡(luò)膜背景熒光呈斑駁狀，繼而出現(xiàn)多個(gè)針尖大小的強(qiáng)熒光區(qū)，隨后此強(qiáng)熒光區(qū)逐漸變大變亮，造影晚期這些病灶的熒光素滲入視網(wǎng)膜下液內(nèi)。用彩色眼底照相檢測(cè)出血面積與滲出面積；時(shí)間計(jì)算以X(2)眼底指標(biāo)：包括視力(采用對(duì)數(shù)視力表檢測(cè))、微血管瘤數(shù)量(由醫(yī)師根據(jù)影像確定)、30o范圍內(nèi)視野平均閾值敏感度(MS)、視網(wǎng)膜振蕩電位總波幅值(oPs)，MS用OCTOPUS全自動(dòng)視野計(jì)檢測(cè)，oPs總波幅值用視覺(jué)電生理檢測(cè)儀檢測(cè)，均于治療前及治療4個(gè)療程后測(cè)定；②于治療前及治療4個(gè)療程后，靜脈采血5mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與類胰島素一號(hào)生長(zhǎng)因子(IGF-1)。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn):顯效：治療后眼底視網(wǎng)膜水腫、出血及微血管瘤數(shù)量中2項(xiàng)完全消失或顯著減輕，血管滲漏完全消失或顯著減少，視力提升高于3行；有效：治療后眼底視網(wǎng)膜水腫、出血及微血管瘤數(shù)量中1項(xiàng)完全消失或減輕，血管滲漏好轉(zhuǎn)，視力提升高于1行；無(wú)效：治療后上述指標(biāo)為變化抑或加重。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較:治療后觀察組總有效率(95.89%)顯著高于對(duì)照組(75.34)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組體征消失時(shí)間比較:觀察組出血吸收時(shí)間、水腫消失時(shí)間及滲出吸收時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。兩組出血面積、滲出面積、微血管瘤數(shù)量水平降低(P<0.05)，且觀察組改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組眼底指標(biāo)比較

2.3兩組眼底指標(biāo)比較:治療前后差值來(lái)看，觀察組在視力、MS、oPs總波幅值差值上升幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，且微血管瘤減少幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組眼底指標(biāo)治療前后差值比較

2.4兩組VEGF、IGF-1水平比較:觀察組在VEGF、IGF-1降低幅度上明顯要大于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 兩組VEGF IGF-1水平治療前后差值比較

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國(guó)30歲以上人群中糖尿病的發(fā)病率高達(dá)11.6%，而由其引發(fā)的心血管及微血管病變，不僅能造成患者各種組織(如神經(jīng)、眼、心臟等)損傷或功能障礙，還嚴(yán)重影響患者的身心健康[8]。受持續(xù)高血糖影響，患者毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管病理發(fā)生改變，周圍細(xì)胞及毛細(xì)血管腔減少，基底膜增厚，造成毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障消失，進(jìn)而形成了糖尿病視網(wǎng)膜病變，致使DR發(fā)生。DR發(fā)生后，臨床以退行性視力損傷，黃斑水腫、滲出，眼底出血及視網(wǎng)膜脫離為主要癥狀，更甚者造成患者失明。故而需盡早進(jìn)行治療，延緩其病情進(jìn)展。

PRP是目前治療NPDR的首選方法，其一方面破壞部分視網(wǎng)膜光感受器色素上皮復(fù)合體來(lái)減少視網(wǎng)膜的耗氧量，另一方面通過(guò)增多脈絡(luò)膜毛細(xì)血管對(duì)視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)來(lái)減少因缺血、缺氧誘導(dǎo)的新生血管生成因子的合成、釋放，抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，延緩病情進(jìn)展。但該治療方式對(duì)視網(wǎng)膜本身是一種破壞性治療措施，其光凝不僅可以直接損傷視網(wǎng)膜功能，還可造成視網(wǎng)膜發(fā)生反應(yīng)性水腫及漿液性視網(wǎng)膜脫離而使視網(wǎng)膜功能降低，出現(xiàn)暗適應(yīng)、視野變小、色覺(jué)改變等并發(fā)癥的發(fā)生，故減少視網(wǎng)膜功能損傷對(duì)治療NPDR尤為重要[9]。復(fù)方樟柳堿是一種眼科疾病專用復(fù)方制劑，其主要成分包括鹽酸普魯卡因、氫溴酸樟柳堿，該藥物可調(diào)整脈絡(luò)膜神經(jīng)活動(dòng)，恢復(fù)眼血管舒張運(yùn)動(dòng)功能，同時(shí)能改善眼血管活性物質(zhì)含量，使其維持在正常范圍內(nèi)，以促進(jìn)脈絡(luò)膜血管活動(dòng)，增加眼血流量，提高眼組織的抗氧化功能[10]。本次研究顯示，相對(duì)于對(duì)照組而言，NPDR患者經(jīng)復(fù)方樟柳堿注射液治療后出血吸收時(shí)間、水腫消失時(shí)間及滲出吸收時(shí)間均顯著降低(P<0.05)，視力、滲出面積、出血面積、微血管瘤數(shù)量、MS、oPs總波幅值水平均明顯改善(P<0.05)，表明復(fù)方樟柳堿對(duì)NPDR具有較好的治療效果。

DR發(fā)病是多種因素共同影響的結(jié)果，其病理復(fù)雜，持續(xù)高血糖是其發(fā)生的基礎(chǔ)。高血糖可使紅細(xì)胞變形能力降低，增強(qiáng)聚集性，不僅如此，還可使血小板的聚集性、粘附性增高，造成血液高凝、血管阻塞，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)的障礙與纖維化，以及視細(xì)胞凋亡。故而，糖尿病是DR微循環(huán)障礙與血流改變的關(guān)鍵要因素，而它們又是加快DR進(jìn)展的重要因素，延緩患者血管增殖，改善患者視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙可有效延緩病情進(jìn)展。VEGF是促進(jìn)血管生成的且目前研究認(rèn)為最強(qiáng)的血管生成因子，其能夠通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞某些關(guān)鍵基因血漿纖溶酶原激活物表達(dá)增強(qiáng)，從而造成細(xì)胞外基質(zhì)變形，形成新生血管[11]。正常情況下，因血-視網(wǎng)膜屏障的影響，IGF-1并不能進(jìn)入眼組織，但持續(xù)的高血糖可破壞患者血-視網(wǎng)膜屏障，蛋白質(zhì)糖基化及交連損害視網(wǎng)膜，IGF-1進(jìn)入眼組織，機(jī)體的炎癥反應(yīng)造成IGF-1釋放，使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與周圍細(xì)胞合成DNA，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新血管生成。本次研究顯示，在給予NPDR患者復(fù)方樟柳堿注射液治療后，觀察組VEGF、IGF-1水平降低幅度遠(yuǎn)大于對(duì)照組(P<0.05)，提示復(fù)方樟柳堿能有效抑制NPDR患者血管增殖，改善微循環(huán)障礙。分析原因，這可能與復(fù)方樟柳堿能有效阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)、擴(kuò)張小動(dòng)脈及松弛局部血管平滑肌，以保持脈絡(luò)血管中活性物質(zhì)的正常，解除小血管痙攣，從而改善眼部血液供應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，復(fù)方樟柳堿能有效改善非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與類胰島素一號(hào)生長(zhǎng)因子水平，促進(jìn)眼部微循環(huán)。