丁苯酞軟膠囊聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療急性缺血性腦卒中療效及對血清β2-MG HCY CysC和神經(jīng)功能的影響

朱 金，杜宇平

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214037)

急性缺血性腦卒中發(fā)病率約1.7～2.2%，卒中后3個月內(nèi)死亡率約9.0～9.6%，存活患者致殘率較高，已成為全球公共衛(wèi)生重要問題。靜脈溶栓為治療該病的主要措施，可使閉塞的腦血管再通，恢復(fù)梗死病灶血供。相關(guān)指南[1]表示，溶栓后應(yīng)長期服用雙聯(lián)抗血小板藥物。目前臨床上普遍使用的藥物為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，既往研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林+氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療能有效預(yù)防腦血管意外再發(fā)生[2]。不過仍有部分患者恢復(fù)不佳，因此尋求更好的藥物聯(lián)合治療改善患者的神經(jīng)功能很有必要。臨床發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)與健康人群相比常處于較高水平，持續(xù)的β2-MG、HCY、CysC高水平狀態(tài)可能是腦卒中的危險因素，與腦卒中的病情發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。丁苯酞軟膠囊是近年來新研發(fā)藥物[4]，目前發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊能夠促進(jìn)梗死血管側(cè)支循環(huán)開放，還有一定的抗血小板聚集作用。目前丁苯酞軟膠囊在臨床上得到推廣應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其可以降低致殘率。本研究探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療急性缺血性腦卒中的療效，并從腦卒中相關(guān)生化指標(biāo)β2-MG、HCY、CysC以及神經(jīng)功能改善的角度展開分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年1月至2019年12月我院收治的157例急性缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)顱腦CT或MRI發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)呈明顯低密度改變，血管造影顯示腦動脈狹窄閉塞，結(jié)合患者臨床癥狀如偏癱、偏盲、失語、感覺障礙等可確診；②發(fā)病4.5h內(nèi)就診，并進(jìn)行阿替普酶溶栓治療；③患者伴有中重度的神經(jīng)功能缺損，入院時神經(jīng)功能缺損評分(NIH Stroke Scale，NIHSS)評分5～20分[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓禁忌癥；②凝血功能障礙；③繼發(fā)腦出血；④精神病史；⑤心、肝、腎功能不全；⑥合并其他中樞神經(jīng)疾病；⑦對丁苯酞或芹菜過敏；⑧近期3個月內(nèi)參與其他臨床藥物研究。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，患者及其家屬簽署知情同意書。簡單隨機(jī)分為聯(lián)合組77例與對照組80例。兩組患者一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：兩組患者入院后均于4.5h內(nèi)采用阿替普酶(德國Boehringer Ingelheim公司，注冊證號S20110052)0.9 mg/kg靜脈溶栓，其中10%劑量在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%劑量+100 mL生理鹽水在1 h內(nèi)靜脈點滴。給予對癥治療，維持生命體征，控制血壓、血糖，同時給予吸氧，維持水電解質(zhì)酸堿平衡，使用腦神經(jīng)保護(hù)劑改善腦血流，配合降脂穩(wěn)斑類藥物。兩組患者均進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，溶栓后24h開始口服拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)100mg和氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029)75mg，1次/日。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合組口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299)一次兩粒，3次/日。療程為1個月。

1.3療效判定：參考相關(guān)文獻(xiàn)[7]，顯效：腦血管造影、CT或MRI顯示閉塞的腦血管再通，無腦梗死病灶，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，NIHSS評分降低≥70%；有效：腦血管造影、CT或MRI顯示閉塞的腦血管再通，腦梗死病灶縮小，臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，NIHSS評分降低30%～69%；無效：腦血管造影、CT或MRI顯示仍有腦血管閉塞，腦梗死病灶未見明顯縮小，臨床癥狀基本無改善，NIHSS評分降低<30%。

1.4觀察指標(biāo)：①血生化指標(biāo)：治療前、治療1個月后，分別采集靜脈血，檢測血清β2-MG、HCY、CysC水平。試劑盒購自羅氏診斷公司，采用雙抗體夾心法，檢測儀器為日立公司7600全自動生化分析儀。②治療前、治療1周、2周、1個月后，評估NIHSS量表，總分范圍0～42分[6]。③治療前、治療1周、2周、1個月后，評估改良Barthel指數(shù)，總分范圍0～100分，分?jǐn)?shù)越高即日常活動能力越好[8]。④治療期間藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較：聯(lián)合組總有效率為93.51%高于對照組81.25%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較n(%)

2.2兩組治療前后的血清β2-MG、HCY、CysC水平比較：治療前，聯(lián)合組與對照組的血清β2-MG、HCY、CysC水平比較，無顯著差異(P>0.05)。治療1個月后，兩組患者血清β2-MG、HCY、CysC水平低于治療前(P<0.05)，并且聯(lián)合組血清β2-MG、HCY、CysC治療前后的差值大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的血清β2-MG HCY CysC水平比較

2.3兩組治療前后的NIHSS評分比較：兩組NIHSS評分重復(fù)測量方差分析在組間、時間的差異以及交互作用上均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同組間不同時間點比較：治療前，聯(lián)合組與對照組的NIHSS評分比較無顯著差異(P>0.05)。治療1周、2周、1個月后，兩組患者的NIHSS評分呈下降趨勢，均低于治療前(P<0.05)。不同組間比較：聯(lián)合組治療1周、2周、1個月后的NIHSS評分低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的NIHSS評分比較分)

2.4兩組治療前后的Barthel指數(shù)比較：兩組Barthel指數(shù)重復(fù)測量方差分析在組間、時間的差異以及交互作用上均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同組間不同時間點比較：治療前和治療1周后，聯(lián)合組與對照組的Barthel指數(shù)比較無顯著差異(P>0.05)。治療2周、1個月后，兩組患者的Barthel指數(shù)呈上升趨勢，均高于治療前(P<0.05)。不同組間比較：聯(lián)合組治療1周、2周、1個月后的Barthel指數(shù)高于對照組(P<0.05)，見表5。

2.5不良反應(yīng)：治療期間，聯(lián)合組出現(xiàn)7例胃腸道反應(yīng)，1例皮疹，不良反應(yīng)率為10.39%。對照組出現(xiàn)10例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)率為12.50%。血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見異常。兩組的不良反應(yīng)率比較無顯著差異(P>0.05)。

表5 兩組治療前后的Barthel指數(shù)比較分)

3 討 論

本研究探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷的療效，結(jié)果顯示，治療1個月后，聯(lián)合組總有效率93.51%高于對照組81.25%，可以說明在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上，聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可以明顯提高療效。既往有關(guān)丁苯酞軟膠囊聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療的研究中，于蘭蘭等[9]研究分析急性分水嶺腦梗死患者采用阿司匹林單一治療、氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)治療、丁苯酞+氯吡格雷+阿司匹林治療的療效，發(fā)現(xiàn)丁苯酞+氯吡格雷+阿司匹林治療的預(yù)后良好率明顯高于前兩者。阿司匹林、氯吡格雷的機(jī)制較為明確，主要是抑制血小板聚集，從而減少血栓，預(yù)防腦血管閉塞，長期規(guī)律雙聯(lián)抗血小板尤為關(guān)鍵。

既往研究發(fā)現(xiàn)，β2-MG、HCY、CysC水平升高與腦卒中密切相關(guān)，β2-MG和CysC高水平可以促進(jìn)血栓形成和動脈粥樣硬化，間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害并影響血小板聚集[10]。HCY水平越高，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險大大增加[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療1個月后聯(lián)合組的血清β2-MG、HCY、CysC水平低于對照組，說明丁苯酞軟膠囊聯(lián)合用藥能夠降低血清β2-MG、HCY、CysC水平，改善腦卒中相關(guān)生化指標(biāo)。另外，聯(lián)合組的NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組，說明丁苯酞軟膠囊聯(lián)合用藥能夠促進(jìn)腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，減少不良預(yù)后。呼格吉樂等[12]對高齡缺血性腦卒中患者的研究也表示，阿司匹林+氯吡格雷+丁苯酞的總有效率高于阿司匹林+氯吡格雷，NIHSS評分更低，Barthel指數(shù)更高。Wo等[13]研究報道也表示丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療能有效提高NIHSS和ADL評分，恢復(fù)患者的神經(jīng)功能和生活能力。本研究結(jié)論與上述研究觀點大體符合，意味著在常規(guī)雙聯(lián)抗血小板用藥的基礎(chǔ)上，服用丁苯酞軟膠囊能增加臨床獲益，提高療效，改善神經(jīng)功能。

分析丁苯酞軟膠囊的藥理機(jī)制，主要代謝途徑為側(cè)鏈羥基化和內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，具有以下作用：①抑制血小板聚集和血栓形成。丁苯酞抗血栓機(jī)制為降低血小板5-羥色胺代謝含量，增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷生成，阻礙二磷酸腺苷的釋放，抑制其介導(dǎo)的血小板活化。②改善大腦缺血再灌注。黃優(yōu)等[14]開展一項動物實驗分析丁苯酞軟膠囊對頸動脈狹窄大鼠大腦缺血再灌注的影響，發(fā)現(xiàn)丁苯酞可抑制激活因子蛋白表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)功能保護(hù)作用；丁苯酞還能抑制神經(jīng)細(xì)胞核小體中DNA復(fù)制異常，并增強(qiáng)線粒體對細(xì)胞外鈣離子的攝取，維持正常的線粒體功能。③改善腦能量代謝，減輕腦水腫和神經(jīng)血管炎癥，減小梗死病灶，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。具體的分子機(jī)制可能是降低花生四烯酸水平，提高血管內(nèi)皮NO水平，抑制氧自由基。在安全性上，丁苯酞軟膠囊無出血傾向不良反應(yīng)，安全有效。

綜上所述，急性缺血性腦卒中在常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可以明顯提高療效，改善腦卒中相關(guān)生化指標(biāo)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，增加臨床獲益。受到臨床條件限制，本研究僅觀察短期療效，今后還需隨訪長期預(yù)后和康復(fù)效果。