雙嘧達莫輔助治療川崎病患兒的療效及對抗血小板聚集相關因子免疫功能 CRP及PCT水平的影響

王鳳娟，邢雅明

(遼寧省遼陽市中心醫院兒內科，遼寧 遼陽 111000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種以全身血管炎變為病理特征的急性小兒疾病，好發于5歲以下兒童，且以男童居多。該病可表現為發熱、黏膜充血、四肢腫脹、淋巴結腫大等為臨床癥狀，且因該病可導致冠狀動脈損傷(coronary artery lesions，CAL)并引發嚴重心血管病變[1,2]，故臨床十分重視對該病的治療。丙種球蛋白是治療KD的重要手段，既往研究顯示[3]，早期大劑量丙種球蛋白治療不僅能有效緩解臨床癥狀，且具有預防CAL的作用。同時配合阿司匹林治療，能增強KD免疫功能、血小板功能的改善效果。然而，部分患兒對丙種球蛋白治療無反應以及阿司匹林造成的血管功能損傷，都影響了阿司匹林聯合丙種球蛋白治療效果。研究顯示[4]，雙嘧達莫可促進KD患兒康復效率，但對于其具體作用機制尚處于探討階段。為進一步分析雙嘧達莫作用機制，現選取KD患兒作為研究對象，探討雙嘧達莫對患兒抗血小板聚集相關因子、免疫功能及炎癥因子的影響。分析過程如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:前瞻性地選取2019年2月至2021年2月我院收治的68例KD患兒作為研究對象。納入標準：①均符合日本川崎病委員會關于KD的診斷標準[5]；②年齡<10歲，男女不限；③首次發病；④臨床資料完整，且患兒家屬均知情并自愿參與研究。排除標準：①除基礎疾病，合并其他腫瘤、免疫系統疾病、凝血功能障礙疾病；②心、腎等重大臟器官嚴重受損者；③選入前1個月內已接受相關藥物治療；④先天性心臟病；⑤全身嚴重感染者；⑥治療依從性差；⑦精神障礙。所有患兒以隨機數字表簡單隨機分成兩組，每組34例。對照組為常規治療，男23例、女11例，年齡1～9歲，平均年齡(3.16±1.03)歲；發熱時間4～16d，平均發熱時間(8.43±1.41)d。觀察組在常規治療基礎上結合雙嘧達莫治療，男20例、女14例，年齡1～9歲，平均年齡(3.23±1.01)歲；發熱時間4～14d，平均發熱時間(8.13±1.37)d。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較均無顯著差異(P>0.05)，具可比性。本研究獲醫學倫理委員會批準，且均獲得所有患兒監護人知情同意書。

1.2方法:所有患兒均行退熱及水電解質平衡等對癥處理。對照組患兒均給予阿司匹林(生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司；規格：100mg*30s；批準文號：國藥準字J20171021)+丙種球蛋白(生產廠家：華蘭生物工程重慶有限公司；規格：2.5g/瓶，5%，50mL；批準文號：國藥準字s20113011)：阿司匹林口服，初始劑量30～50mg·kg-1·d-1，患兒退熱后3d逐漸減量，且2周內減量至3～5mg/kg，并維持3～5mg·kg-1·d-1劑量無冠脈損害者治療6～8周，均3次/d；丙種球蛋白靜脈注射，單次注射2g/kg，1次/d，給藥1d。觀察組在對照組基礎上加用雙嘧達莫(生產廠家：上海信誼九福藥業有限公司；規格：0.025g*100s；產品編號：A14200172073)：雙嘧達莫口服，5mg·kg-1·d-1，口服，3次/d。所有患兒連續治療2周后比較治療效果。

1.3觀察指標:①臨床指標。收集兩組患兒發熱、黏膜充血、四肢腫脹、淋巴結腫大等癥狀消退時間及住院時間等時間指標，并記錄兩組患兒治療期間CAL情況，3歲以下患兒冠狀動脈內徑≥2.5mm、3～9歲患兒冠狀動脈內徑≥3mm記為冠狀動脈損傷[6]。②抗血小板聚集相關因子及CRP、PCT水平。取治療前、治療后兩組患兒空腹靜脈血，制取血液、血清標本，取血液標本上邁瑞BC-6800全自動血液細胞分析儀檢測血小板計數(platelets，PLT)、白細胞計數(white blood cell count，WBC)，北京賽科希德SD-100動態血沉/壓積測試儀檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等抗血小板聚集相關因子；并取血清標本，上邁瑞CRP-M100特定蛋白免疫分析儀檢測血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，上美國雅培I2000全自動化學發光免疫分析儀檢測血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。③免疫功能。取治療前后血清標本，上流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，另取血清標本，采用西門子BNprospec特定蛋白分析儀測定免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)并比較。④安全性。收集兩組患兒治療過程中出現的頭暈頭疼、惡心嘔吐等不良反應發生情況，并比較。

2 結 果

2.1臨床指標:兩組患兒臨床指標比較，觀察組患兒發熱、黏膜充血、四肢腫脹、淋巴結腫大等癥狀消退時間及住院時間均顯著低于對照組患兒(P<0.05)；觀察組患兒CAL發生率為14.71%，顯著低于對照組患兒的38.24%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患兒臨床指標比較

2.2抗血小板聚集相關因子及CRP、PCT水平:兩組患兒治療后血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT均顯著低于治療前(P<0.05)；兩組患兒治療前血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組患兒血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT顯著低于對照組患兒(P<0.05)，觀察組患兒血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患兒抗血小板聚集相關因子及CRP PCT水平比較

2.3免疫功能:兩組患兒治療后CD4+顯著低于治療前(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG顯著高于治療前(P<0.05)；治療前兩組患兒CD4+、CD8+、IgA、IgG比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組患兒CD4+顯著低于對照組患兒(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG顯著高于對照組患兒(P<0.05)，觀察組患兒CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患兒免疫功能指標比較

2.4安全性:兩組患兒治療過程中均出現不同程度的頭暈頭疼及惡心嘔吐。其中對照組患兒出現2例頭暈頭疼、1例惡心嘔吐，總不良反應發生率8.82%(3/34)；觀察組患兒出現2例頭暈頭疼，2例惡心嘔吐，總不良反應發生率11.76%(4/34)。兩組患兒不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.159，P=0.690)。

3 討 論

盡管當前對于KD的具體發生機制尚未完全清晰，但多數學者認為血小板聚集功能及免疫炎癥反應在KD發生、發展中處于重要地位[7,8]。患兒在感染(盡管還沒有明確感染病原體顯示與此病相關)和免疫系統異常后，可觸發炎癥級聯反應，CRP、PCT等炎癥因子又會增加血管通透性，致使血管壁損傷，血管壁損傷后血小板將迅速參與順序功能性反應以促進凝血表面暴露和凝塊回縮。然而，活化血小板粘附、聚集于冠狀動脈病灶內，又會形成血栓，增加CAL發生風險。雖然超聲心動圖、血清學等手段能幫助臨床盡早診斷CAL[9]，但仍有部分患兒會發展為心肌梗死乃至心源性死亡。因此，臨床十分重視對該病的治療。本組案例結果顯示，所有患兒接受丙種球蛋白聯合阿司匹林治療后，抗血小板聚集相關因子PLT、WBC、ESR及炎癥因子CRP、PCT均顯著下降，且兩組患兒免疫功能均得到改善。

阿司匹林、丙種球蛋白均是治療KD的常用藥物。阿司匹林可抑制炎性因子合成和釋放、下調環氧化酶活性從而達到抗血小板聚集作用[10]。早期高劑量阿司匹林在KD中的治療效果已得到臨床肯定，但持續高劑量的阿司匹林會抑制前列環素，損傷血管內皮細胞功能，促進血栓形成，從而降低阿司匹林的治療效果。為此，本研究兩組患兒均采用逐漸減少阿司匹林方案，這樣，不僅能保證阿司匹林的治療效果，也能降低阿司匹林對血管內皮細胞功能的影響。不同劑量的丙種球蛋白對KD的治療效果也不相同。既往研究顯示[11]，相比于低劑量(1g/kg)治療，高劑量(2g/kg)丙種球蛋白具有減輕內皮炎癥反應、減輕免疫復合物反應而降溫、通過反饋調節預防CAL以及中和自身抗體而減輕血管炎癥反應等效果。然而，即便是采取阿司匹林逐步減量聯合大劑量丙種球蛋白的治療策略，仍有部分患兒會因丙種球蛋白治療無反應以及阿司匹林造成的血管功能損傷，而降低兩者聯合治療效果。在阿司匹林聯合丙種球蛋白治療基礎上，聯用其他抗血小板治療藥物可能使KD獲益更多。本組案例兩組患兒臨床指標比較，觀察組患兒癥狀消退時間、住院時間及CAL發生率均顯著低于對照組患兒，提示，聯合雙嘧達莫能促進KD的康復效率，與既往研究一致[12]。雙嘧達莫可降低血小板粘附性、增加血小板環磷酸腺苷以及增加前列環素合成等達到抗血小板聚集作用。值得注意的是，前列環素合成減少正是阿司匹林致血管內皮損傷的重要因素，同時，研究顯示[13]，雙嘧達莫藥物動力學不受阿司匹林影響，且雙嘧達莫能提高阿司匹林峰濃度。因此，雙嘧達莫聯合阿司匹林及丙種球蛋白改善血小板功能、炎癥反應及免疫功能的效果更強。本組案例結果也顯示，觀察組患兒治療后PLT、WBC、ESR、CRP、PCT及CD4+顯著低于對照組患兒(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG顯著高于對照組患兒(P<0.05)，進一步證實，聯合雙嘧達莫能增強抗血小板聚集、減輕炎癥反應及改善免疫功能的效果，并最終提高KD的治療效果。此外，聯合用藥是否會增加藥物安全性事件也是臨床醫師考慮的內容之一。本組案例結果顯示，兩組患兒在治療期間均出現頭暈頭疼、惡心嘔吐等不適反應，但兩組患兒不良事件總發生率比較差異并無統計學意義(P>0.05)，提示，雙嘧達莫聯合阿司匹林逐步減量及大劑量丙種球蛋白的治療策略具安全性。本組案例嘗試分析能使KD患兒獲益更多的治療策略，但未能設立常規劑量阿司匹林、丙種球蛋白作為對照，因此，對于雙嘧達莫究竟聯合何種治療方案能提高KD患兒治療效果需要進一步的研究；此外，受患兒流動性大影響，本組案例僅分析短期療效，雙嘧達莫對遠期療效的影響，也需要延長觀察時間的相關研究。

總而言之，雙嘧達莫可提高KD患兒抗血小板聚集能力、提升免疫功能及降低血清CRP、PCT水平，并達到預防CAL及促進患兒康復效率。