血清Activin-A聯合肺部超聲評分對急性呼吸窘迫綜合征嚴重程度及預后的評估價值

舒姣潔,張 妍,郭玉梅,劉國梁

(遼寧省大連市中心醫院,遼寧 大連 116033)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種非靜水壓性肺水腫，為臨床常見危重癥，盡管其診斷和治療理念及呼吸策略不斷更新，但仍未顯著改善患者預后[1,2]。早期評估ARDS患者病情程度和預后，對盡早采取合適治療措施，改善預后具有重要意義。研究表明，炎癥反應失控與ARDS發生及發展密切相關[3]。C反應蛋白、白介素-6、降鈣素原等炎癥指標雖然能一定程度上評估ARDS病情，但影響因素較多，各隊列研究結果不一致，有必要尋找其他有效指標。激活素-A(Activin-A)是一種細胞間信號傳遞分子，可根據細胞成熟、激活、空間環境發揮促炎或抗炎作用，已有研究報道ARDS患者血清Activin-A表達顯著上調[4]，但關于其對患者病情和預后的影響尚不明確。肺部通氣功能喪失為ARDS早期病理改變之一[5]。目前急危重癥中已廣泛使用肺部超聲，研究表明，肺部超聲評分(lung ultrasound score，LUS)可評估肺部通氣功能[6]。本研究旨在分析ARDS患者血清Activin-A和LUS變化，探討其與病情嚴重程度和預后的關系，以期為ARDS救治提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象:選取我院2018年1月至2020年12月重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)收治的160例ARDS患者為ARDS組，其中男113例，女47例；年齡30～78(55.80±10.45)歲；體質指數19～26(23.31±2.11)kg/m2；病史：29例高血壓史，15例糖尿病史，7例冠心病史；病因：6例手術，11例肺挫傷，19例多發傷，35例重癥肺炎，89例嚴重感染。納入標準：①符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[7]診斷標準；②年齡18～80歲；③患者及家屬均知情研究；④病歷資料完整者；排除標準：①妊娠及哺乳期婦女；②自身免疫性疾病者；③血液系統疾病者；④惡性腫瘤者；⑤合并心源性肺水腫、慢性阻塞性肺疾病、肺結核等肺部疾病者。另選取同期60名體檢健康者為對照組，其中男42例，女18例；年齡19～75(55.53±10.28)歲；體質指數18～26(23.17±2.06)kg/m2。兩組性別、年齡、體質指數比較無差異(P>0.05)，本研究經倫理委員會批準。

1.2方 法

1.2.1基礎資料收集:收集患者基礎資料，包括性別、年齡、體質指數[體重(kg)/身高(cm2)]、病史、病因、心率、呼吸頻率、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)，丹麥雷度ABL80動脈血氣分析儀測定動脈血氧分壓、吸氧濃度、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2)、計算氧合指數(oxygenation index，OI)=動脈血氧分壓/吸氧濃度。

1.2.2血清Activin-A水平測定:采集患者入ICU后6h內和對照組體檢時靜脈血，3000r/min離心10min，半徑8cm，取上清液，置于-80℃冰箱中保存，酶聯免疫吸附法(上海廣銳生物科技有限公司，貨號：elisa2013-10050)測定血清Activin-A水平。

1.2.3肺部超聲檢查:ARDS患者入ICU后6h內和對照組體檢時進行肺部超聲評估，選擇邁瑞DP-10便攜式彩色多普勒超聲診斷儀，使用相控陣凸面探頭(頻率3.5～10.0MHz)，指導患者選擇仰臥位，分別檢查雙側前胸壁、后胸壁、側胸壁的上、下部共12個肺區，見圖1：1、2為前胸壁上、下部，3、4為側胸壁上、下部，5、6為后胸壁上、下部。保存視頻資料，進行LUS評估：2A為正常肺通氣區(0分)：肺滑動征伴A線或1個單獨B線；2B為中度肺通氣減少區(1分)：多發、典型B線；2C為重度肺通氣減少區(2分)：多發融合B線；2D為肺實變區(3分)：典型支氣管充氣征。由兩名經過專門肺部超聲影像訓練的觀察組進行評估，以一致意見為結果，選擇各區域最嚴重表現進行評分，總分值為12個肺區評分之和(0～36分)。

圖1 肺部超聲檢查的12個肺區

1.3病情和預后評估:患者入組后12h內根據2012年柏林標準[8]分為重度組(n=80，OI≤100mmHg)、中度組(n=52，OI>100～200mmHg)、輕度組(n=28，OI>200mmHg)；根據患者28d后預后情況分為死亡組(n=40)和存活組(n=120)。

2 結 果

2.1ARDS組與對照組血清Activin-A水平和LUS比較:ARDS組血清Activin-A水平和LUS明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 ARDS組與對照組血清Activin-A水平和LUS比較

2.2不同病情嚴重程度患者血清Activin-A水平和LUS比較:度組血清Activin-A水平和LUS明顯高于輕、中度組，中度組血清Activin-A水平和LUS明顯高于輕度組(P<0.05)。見表2。

表2 不同病情嚴重程度患者血清Activin-A水平和LUS比較

2.3血清Activin-A水平和LUS與OI的相關性:Pearson相關性分析顯示，血清Activin-A水平和LUS與OI呈負相關(r=-0.667、-0.608，P<0.001)。見圖2。

圖2 血清Activin-A水平和LUS與OI的線性散點

2.4ARDS預后不良影響因素的單因素分析:單因素分析顯示，死亡組年齡、PEEP、Activin-A、LUS明顯高于存活組，MAP、OI明顯低于存活組(P<0.05)，死亡組與存活組性別、體質指數、病史、病因、心率、呼吸頻率、PaCO2比較無差異(P>0.05)。見表3。

2.5ARDS預后不良影響因素的多因素Logistics回歸分析:以年齡、PEEP、MAP、OI、Activin-A、LUS為自變量，預后為因變量(死亡=1，存活=0)，多因素Logistics回歸分析顯示，OI為ARDS預后不良獨立保護因素，Activin-A、LUS為獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

2.6血清Activin-A聯合LUS對ARDS患者預后不良的評估價值:ROC曲線顯示，Activin-A和LUS分別為836.01pg/mL、16分時，預測ARDS患者預后不良的AUC為0.841(95%CI：0.775～0.894)、0.792(95%CI：0.721～0.852)，敏感度、特異度、準確度為85.19%、72.64%、75.78%和64.81%、76.42%、73.52%。Activin-A+LUS預測ARDS患者預后不良的AUC為0.922(95%CI：0.869～0.958)，明顯大于Activin-A和LUS評估(Z=3.321、4.111，均P<0.001)，敏感度、特異度、準確度為87.04%、89.62%、88.98%。見圖3。

表3 ARDS預后不良影響因素的單因素分析

表4 ARDS預后不良影響因素的多因素Logistics回歸分析

圖3 血清Activin-A聯合LUS評估ARDS患者預后不良的ROC曲線

3 討 論

炎癥反應失控和肺泡毛細血管屏障功能障礙為ARDS發病兩大關鍵因素，各種致病因素引起的急性失控性炎癥反應可直接侵襲肺組織引起肺水腫，同時還可通過增加血管內皮通透性，使各種富含蛋白、炎性細胞的水腫液進入肺泡腔和肺間質，引起肺損傷，最終導致呼吸衰竭[3]。Activin-A為轉化生長因子-β超家族一員，可由多種細胞產生和分泌，具備廣泛生物學活性，包括調節炎癥、免疫等[4]。Apostolou等[9]用腺病毒誘導發現Activin-A過度表達引起小鼠持續急性肺損傷，最終引起ARDS。巨噬細胞在ARDS炎癥進展中具有重要作用，也是機體產生Activin-A主要細胞之一，研究刺激腹腔巨噬細胞發現，腫瘤壞死因子-α、白介素-1β水平上調的同時，Activin-A表達也明顯提升，進一步發現Activin-A可增強炎癥反應。Westall等[10]研究也報道，Activin-A參與了肺移植后肺移植物再灌注導致的炎癥反應，與肺部炎癥反應和肺損傷相關。本研究結果顯示，ARDS組血清Activin-A水平明顯高于對照組，且輕、中、重度組血清Activin-A水平隨著病情加重而提升，說明Activin-A參與ARDS發生發展，考慮與Activin-A參與了巨噬細胞介導的肺部炎癥反應有關。進一步分析顯示，高血清Activin-A水平為預后不良獨立危險因素，說明Activin-A參與了ARDS預后不良，推測是死亡組患者病情更為嚴重，炎癥反應刺激肺部Activin-A大量表達，加劇肺部炎癥反應損傷。

2012年柏林定義根據OI為ARDS病情分級[8]，以指導早期正確處理，但截止目前早期評估ARDS病情的參數仍然十分有限，肺部超聲具有簡便、床旁操作、輻射少、價廉、可重復性強等優點，在急危重癥的診治中廣泛使用。研究表明，肺部超聲在診斷支氣管肺發育不良中、急性呼吸衰竭等肺部疾病中具有較強優勢[11]。LUS則是通過肺部超聲征象進行評分的方法，能較好評估肺內局灶性病變和肺實變后再通氣面積變化[6]。研究發現，床旁LUS能準確評估ARDS肺部通氣面積改變，且這種改變發生早于OI改變[12]。本研究結果顯示，ARDS組LUS明顯高于對照組，且輕、中、重度組LUS隨著病情加重而提升，提示LUS分值越高肺組織存在更嚴重的肺不張、肺水腫及肺實變。進一步分析顯示，高LUS為ARDS預后不良獨立危險因素，說明LUS有助于評估ARDS預后，推測是死亡組者肺水腫狀態無改善或惡化，肺通氣面積逐步縮小甚至喪失，降低LUS分值。ROC曲線顯示，Activin-A、LUS均對ARDS不良預后具有一定評估價值，聯合評估可顯著提升AUC，說明聯合Activin-A、LUS可提升ARDS預后評估價值。