低分子量肝素與口服抗凝劑預(yù)防脊柱創(chuàng)傷后下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞研究

鄭紫磊，張玉平，李海英

(河北省張家口市第二醫(yī)院麻醉科，河北 張家口 075000)

在我國創(chuàng)傷是造成46歲以下人群死亡和殘疾的主要原因之一[1]。在美國每年90萬創(chuàng)傷患者中約有4萬多人死于脊柱創(chuàng)傷[2]。脊柱損傷患者術(shù)后長期臥床，靜脈血栓栓塞(VTE)發(fā)生的幾率增加[3]。血液流速變緩、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)是脊柱損傷后發(fā)生VTE的病理機制。VTE分為深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。急性脊柱創(chuàng)傷后，特別是在有脊髓損傷的情況下，VTE發(fā)病率從5%增高到70%[4]。VTE會加重脊柱創(chuàng)傷患者的經(jīng)濟負擔(dān)，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)和東部創(chuàng)傷外科協(xié)會(EAST)建議使用低劑量普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)，同時根據(jù)患者情況給予機械干預(yù)，以預(yù)防靜脈血栓栓塞的發(fā)生[5]。但是在用藥前，應(yīng)該充分考慮藥物的副作用，如出血。直接口服抗凝劑(DOAC)是一種比華法林或低分子肝素更有效的新型抗凝劑。近些年出現(xiàn)的DOAC包括直接激活因子X(FXA)抑制劑和直接凝血酶抑制劑。盡管ACCP和EAST指南推薦使用UFH或LMWH，但是在臨床中，廣泛應(yīng)用DOAC特別是口服FXA抑制劑，預(yù)防擇期術(shù)后血栓，而且在DOAC問世前，沒有預(yù)防擇期手術(shù)術(shù)后血栓較好的藥物。本研究旨在評估脊柱損傷患者術(shù)后使用DOAC預(yù)防血栓的療效和安全性。我們假設(shè)，在手術(shù)脊柱創(chuàng)傷患者中，使用DOAC進行血栓預(yù)防與DVT和PE發(fā)生率降低相關(guān)，不增加出血的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準:病例納入標準：①年齡≥18歲的患者;②單純脊柱創(chuàng)傷患者;③脊柱AIS評分≥3分;④術(shù)后使用LMWH或DOACs預(yù)防血栓發(fā)生;⑤患者臨床資料完整。病例排除標準：①全身多發(fā)傷;②臨床資料不全;③外院轉(zhuǎn)入患者;④入院后24h內(nèi)死亡。

1.2一般資料:按照上述標準納入2015年1月至2020年1月在我院進行手術(shù)治療的脊柱創(chuàng)傷患者。回顧性查閱病歷記錄患者的年齡、性別，受傷機制、ISS、身體部位AIS、生命體征(體溫、心率、呼吸頻率和血壓)、開始預(yù)防血栓的時間、使用藥物類型(LMWH vs DOAC)、手術(shù)干預(yù)和血管栓塞術(shù)、住院時間、輸血、并發(fā)癥、住院死亡情況。

1.3結(jié)局指標:本研究的主要結(jié)局指標是兩組中的VTE事件(包括DVT和/或PE)的發(fā)生情況。本研究次要結(jié)局指標是預(yù)防血栓后濃縮紅細胞(pRBC)輸注、預(yù)防后脊髓減壓干預(yù)和住院死亡情況。

2 結(jié) 果

2.1研究對象的基本特征:研究期間總共1440例脊柱創(chuàng)傷患者來我院進行診治，其中小于18歲患者104例，全身多發(fā)傷263例，臨床資料不全187例，外院轉(zhuǎn)入98例，入院24h內(nèi)死亡28例，剩余760例患者。其中服用LMWH的患者415例，服用DOAC的患者345例。患者平均年齡為61.73±15.45歲，59%為男性，平均收縮壓為133±19mmHg，平均GCS評分為15±3.12，平均ISS為12(10～18)，平均脊柱AIS評分為3。最常見的損傷機制是車禍傷(58.2%)。應(yīng)用LMWH及DOAC兩組在年齡、性別、ED SBP、ED心率、ED GCS評分、ISS、脊柱AIS、醫(yī)院住院時間、損傷機制和開始預(yù)防血栓的時間等方面沒有差異。在單個脊柱區(qū)域損傷的患者中，腰椎損傷最常見(42.9%)，其次是胸椎損傷(31.2%)和頸椎(25.9%)，兩組脊柱損傷節(jié)段無差異。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標：院內(nèi)深靜脈血栓形成的總發(fā)生率為5.4%，院內(nèi)肺栓塞的總發(fā)生率為1.3%，住院病死率為2.8%。接受DOACs進行血栓預(yù)防的患者的深靜脈血栓發(fā)生率低于接受LMWH治療的患者(1.2% vs 8.9%，P<0.001)，兩組肺栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(0.3% vs 2.1%，P=0.24)。兩組之間的住院病死率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.50)。術(shù)后pRBC輸注和脊髓術(shù)后減壓的總發(fā)生率分別為1.3%和1.2%。兩組間術(shù)后pRBC輸血率(P=0.73)和脊髓術(shù)后減壓率(P=0.95)無差異。詳見表2。

表2 主要結(jié)局指標與次要結(jié)局指標n(%)

2.3基于DOAC類型的亞組分析:對服用DOACs的患者進行了亞組分析，根據(jù)他們接受的DOAC類型將他們分為兩個亞組(FXa抑制劑221 vs凝血酶抑制劑124)。在接受FXa抑制劑和接受凝血酶抑制劑的患者中，院內(nèi)深靜脈血栓形成(P=0.70)和肺栓塞(P=0.45)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 直接口服抗凝劑類型的亞分析n(%)

3 討 論

VTE并發(fā)癥使得創(chuàng)傷患者的發(fā)病率和死亡率顯著升高。由于常規(guī)使用藥物預(yù)防血栓，創(chuàng)傷后VTE的發(fā)生率降低。我院760例患者的數(shù)據(jù)分析的結(jié)果表明，在接受手術(shù)治療的孤立性脊柱創(chuàng)傷患者中使用DOAC進行血栓預(yù)防似乎可降低DVT和PE的發(fā)生率，且不會增加出血并發(fā)癥或死亡率。

美國癱瘓退伍軍人協(xié)會脊髓醫(yī)學(xué)臨床實踐指南建議，只要沒有出血征象，在脊髓損傷后的急性護理階段使用低分子量肝素進行血栓預(yù)防。他們還建議不要使用低劑量或調(diào)整劑量的UFH，除非存在LMWH的禁忌癥。此外，他們建議在脊髓損傷后的康復(fù)階段使用DOAC作為預(yù)防血栓的藥物，后一項建議僅基于有關(guān)這些藥物用于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的文獻[6]。此外，NASS在其指南中指出，LMWH或低劑量華法林可用于擇期脊柱前后路聯(lián)合手術(shù)后或高風(fēng)險患者，包括多發(fā)傷、惡性腫瘤或高凝狀態(tài)患者。它還建議在個案基礎(chǔ)上仔細考慮這些療法，因為它們的使用可能會增加這些患者出血并發(fā)癥的風(fēng)險。卻未提供關(guān)于DOAC在脊柱手術(shù)中使用的建議。當DOAC作為新型抗凝劑首次出現(xiàn)時，具有多種優(yōu)勢。首先DOAC為口服給藥，可增加患者的依從性，尤其是需要長期預(yù)防血栓的患者。盡管目前尚未普及，但逆轉(zhuǎn)劑將使其成為手術(shù)患者和潛在創(chuàng)傷患者血栓預(yù)防的更安全藥物方式。目前在技術(shù)上可以逆轉(zhuǎn)DOAC的血栓預(yù)防作用。LMWH更常用于創(chuàng)傷患者，且基本不可逆。使得DOACs的安全性增加。

目前，還沒有大量的臨床試驗來評估急性脊髓損傷患者使用DOACs的情況。因此，本研究為未來的臨床試驗提供了堅實的基礎(chǔ)和大量的數(shù)據(jù)。在本研究中，我們納入了及其豐富的數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計學(xué)、損傷特征、脊柱損傷程度、椎體骨折總數(shù)、設(shè)施的關(guān)鍵性和開始預(yù)防時間。與使用LMWH的預(yù)防血栓相比，使用DOACs的預(yù)防血栓與較低的深靜脈血栓和PE的發(fā)生率有關(guān)。同樣，根據(jù)大量骨科文獻中的多項隨機對照試驗得出結(jié)論，DOAC，尤其是在抑制劑中口服FXa，比LMWH具有更好的預(yù)防效果。相比之下，直接凝血酶抑制劑具有相似的療效[7]。在本研究中，兩種類型的DOAC(直接FXa抑制劑和直接凝血酶抑制劑)之間沒有差異；這可能是因為本研究數(shù)據(jù)量較小。當按損傷水平分層時，DOAC對孤立性脊柱損傷患者DVT發(fā)生率的影響不同。然而，在孤立性頸椎損傷和多節(jié)段脊柱損傷患者中未觀察到這種現(xiàn)象，這可能是由于這些亞組的樣本量較小。

本研究存在一些局限性，主要因為本研究屬于回顧性分析。我們無法控制其他未測量的混雜因素(殘余混雜偏倚)，包括但不限于機械預(yù)防、LMWH或DOAC給藥劑量和頻率、LMWH或DOAC使用持續(xù)時間、出院后的(并發(fā)癥、隨訪和依從性)，血栓預(yù)防藥物之間的轉(zhuǎn)換和VTE事件的診斷日期。兩組之間VTE發(fā)生率的較大差異可部分解釋為傾向分析無法控制的差異。其次，我們無法確定DVT在診斷時是否有癥狀或無癥狀。第三，部分醫(yī)生主要使用LMWH而不是DOAC進行預(yù)防血栓，這可能影響了數(shù)據(jù)的隨機性。此外，關(guān)于研究中血栓預(yù)防藥物的安全性特征，我們依賴于出血和脊柱血腫發(fā)生的替代標志物(分別為預(yù)防后pRBC輸注和或脊髓手術(shù)減壓)。這些不是直接標志物，可能改變關(guān)于這些藥物安全性特征的結(jié)論。此外，是否存在增加接受LMWH或DOAC可能性的術(shù)后病程因素也不清楚。此外，根據(jù)納入、排除標準，最終的數(shù)據(jù)量僅占脊柱損傷的4%，單純手術(shù)性脊柱損傷的8%，這可能限制了結(jié)果的整體準確度。

在脊柱手術(shù)損傷的患者中，使用DOAC會降低DVT和PE的發(fā)生率，DOAC可作為降低高風(fēng)險患者人群VTE風(fēng)險的治療方案。然而，本研究只是一項回顧性和假設(shè)生成研究；進一步的前瞻性臨床試驗應(yīng)評估DOAC在預(yù)防脊柱創(chuàng)傷患者VTE中的作用。