17β-雌二醇不同給藥方式對枸櫞酸氯米芬促排卵所致薄型子宮內膜PCOS患者妊娠結局的影響

王焱皙，柯妍，鄧高丕，趙志梅

(1.深圳市中西醫結合醫院，深圳 518104；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦科，廣州 510000；3.天津中醫藥大學第一附屬醫院生殖中心，天津 300193)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的一種以排卵障礙、多毛、痤瘡、不孕等為主要臨床表現的生殖內分泌疾病，其發病率為6%～9%[1]，占無排卵性不孕癥患者的30%～60%[2]。現代醫學在PCOS的治療上主要以調整月經周期，控制胰島素抵抗、緩解高雄激素血癥、促排卵為主。枸櫞酸氯米芬(CC)是治療PCOS的一線促排卵藥，在臨床中應用廣泛。然而，其特異性的抗雌激素效應易造成子宮內膜菲薄、宮頸粘液粘稠，對妊娠產生一定的負面影響[3-4]。大量文獻數據顯示，植入前內膜厚度及分型是影響周期妊娠率的重要因素之一，過薄的子宮內膜易造成胚胎種植率、臨床妊娠率降低，早期妊娠丟失率增高[5-6]。因此，在應用CC促排卵的同時，如何改善子宮內膜的厚度，成為了亟待解決的問題。

17β-雌二醇(17β-E2，芬嗎通)是國內唯一一個可獲得微粒化17β-E2制劑，在圍絕經期綜合癥中應用廣泛。17β-E2可以經皮吸收，口服和外用均可發揮生物學效應[7-8]。然而，17β-E2不同給藥方式對妊娠結局的影響尚未見報道。為此本研究通過對比17β-E2口服和陰道給藥兩種不同途徑在CC促排卵周期中的應用，以期為臨床用藥起到指導作用，提升PCOS患者促排周期妊娠率。

一、資料與方法

1.研究對象：收集2018年1月至2019年2月于天津中醫藥大學第一附屬醫院生殖中心就診的符合納入、排除標準的CC促排卵所致薄型子宮內膜PCOS患者60例進行臨床試驗。

本研究通過天津中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準(NO.TYLL2016[K]字017)，納入患者均簽署知情同意書，并自愿參加本試驗。

PCOS診斷標準(鹿特丹標準[9])：(1)稀發排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥的臨床表現和(或)高雄激素血癥；(3)一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 ml。上述3條中符合2條，并排除其他致雄激素水平升高的病因包括先天性腎上腺皮質增生、Cushing綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。

薄型子宮內膜的診斷標準[5-6]：子宮內膜厚度在HCG日≤7 mm或自然周期尿黃體生成激素(LH)峰日內膜厚度≤7 mm。

納入標準：年齡22～38歲；符合PCOS診斷標準；在當月CC誘發排卵周期中，卵泡平均直徑≥14 mm時，內膜厚度<7 mm；輸卵管造影(HSG)顯示至少有一側輸卵管通暢；根據世界衛生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊(第五版)標準，丈夫的精液分析正常：精子濃度≥15×106/ml；前向運動精子率≥32%；正常形態精子率≥4%。

排除標準：引起排卵障礙的其他疾病如卵巢早衰、垂體或下丘腦性閉經、高泌乳素血癥(HPRL)，以及甲狀腺功能異常等；不能應用雌激素的疾病如乳腺癌等；合并嚴重內科、外科及精神類疾病；不同意簽署知情同意書。

共納入患者60例，按照隨機數字表法分為17β-E2陰道給藥(陰塞組，n=30)和17β-E2口服(口服組，n=30)兩組。

2.處理方案：兩組患者均進行生活方式調整，保持規律的作息時間，飲食清淡，控制食量，增加運動量。(1)17β-E2陰塞組：30名PCOS患者予CC誘發排卵(CC，50 mg，qd)，月經周期第5天開始給藥，連續5 d。于月經周期第10天開始經陰道超聲下監測卵泡。當卵泡直徑達到14 mm、內膜厚度<7 mm時給予芬嗎通(拜耳，德國)白片(1 mg，qd，陰塞)；卵泡直徑≥18 mm、尿LH呈陽性或弱陽性時，予HCG 10 000 U，排卵后第7天停用芬嗎通。排卵后第3天給予地屈孕酮(拜耳，德國)10 mg，Bid×10 d。(2)17β-E2口服組：30名PCOS患者予CC誘發排卵(CC，50 mg，qd×5 d，月經周期第5天開始服用)。于月經周期第10天開始經陰道超聲下監測卵泡。當卵泡直徑達到14 mm、內膜厚度<7 mm時給予芬嗎通白片(2 mg，qd，口服)；當卵泡直徑≥18 mm、尿LH呈陽性或弱陽性時，予HCG 10 000 U，排卵后第7天停用芬嗎通。排卵后第3天給予地屈孕酮(10 mg，bid×10 d)。

3.觀察指標：觀察并記錄兩組患者HCG日子宮內膜厚度、子宮內膜分型、宮頸粘液評分情況及本周期妊娠情況等。同時記錄試驗周期內兩組患者發熱、腹瀉等不良事件發生情況。

宮頸粘液評分的方法及標準：參照“改良的Insler標準評分法”[10-12]，在HCG日對受試者進行宮頸粘液評分。具體操作如下：取膀胱截石位，常規暴露陰道、宮頸。觀察并記錄宮頸粘液量及性狀，宮頸粘液拉絲度，宮頸口開閉情況，在顯微鏡下觀察白細胞量及羊齒狀結晶，對其進行評分。單項滿分為3分，總評分10～15分提示功能良好，8～10分提示功能尚可，4～7分提示功能不良，0～3分表示功能不全。

二、結果

1.兩組患者一般資料：本研究共納入患者60例，陰塞組和口服組各30例。本研究無脫落、失訪。經比較，兩組患者的年齡、體質量指數(BMI)、月經周期差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料(-±s)

2.兩組患者用藥前后內膜厚度、內膜類型和宮頸粘液評分比較：陰塞組用藥后前子宮內膜厚度分別為(4.6±0.8)mm和(8.0±1.5)mm；口服組用藥前后子宮內膜厚度分別為(5.1±1.5)mm和(6.5±1.0)mm。與同組治療前相比較，治療后內膜厚度均顯著增加(P<0.05)；陰塞組治療后內膜厚度顯著高于口服組治療后(P<0.05)(表2)。

陰塞組治療后子宮內膜A型20例、B型6例、C型4例，口服組治療后子宮內膜A型20例、B型2例、C型8例。經χ2檢驗兩組數據差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

口服組治療后宮頸粘液評分[(7.47±3.24)分]，顯著低于陰塞組治療后[(9.87±2.8)分](P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者子宮內膜厚度、類型及宮頸粘液評分[(-±s)，n]

3.兩組患者妊娠率比較：陰塞組妊娠8例，未妊娠22例，妊娠率為26.7%；口服組妊娠4例，未妊娠26例，妊娠率為13.3%。兩組患者間妊娠率比較差異無統計學意義(P>0.05)，但是陰塞組妊娠率較高。

4.不良反應：兩組患者均未觀察到明顯的不良反應。

三、討論

PCOS是臨床常見病、多發病，占育齡期女性排卵障礙性不孕癥的30%～60%[2]。現代醫學對本病的發生機制尚無統一定論，可能與遺傳、環境、社會心理等多種因素相關[13]。PCOS在治療上需要長期管理，若任其發展，遠期可能罹患心血管疾病、子宮內膜癌、乳腺癌等[14]。育齡期PCOS合并不孕癥患者，主要以調整月經周期、控制胰島素抵抗、緩解高雄激素血癥、和超促排卵為主，輔以手術治療或輔助生殖技術等。CC是通過競爭性與下丘腦雌激素受體結合，促使GnRH脈沖式分泌增加，從而促進卵泡的發育。但是，由于此藥的抗雌激素效應，使其在臨床上應用受限[3-4]。

現代醫學主要通過胞飲突、超聲、宮腔鏡及基因學標志物等方式實現對子宮內膜容受性的量化評價[15-17]，子宮內膜厚度是其重要監測指標之一，HCG日子宮內膜厚度與周期妊娠率密切相關。數據顯示，在IVF周期中，若HCG日子宮內膜厚度<6 mm，則極少能夠獲得妊娠[6]。因此，提升PCOS患者子宮內膜的容受性在促排卵周期中顯得尤為重要。

雌激素制劑的使用，可以特異性激活子宮內膜上皮細胞內中雌激素受體(ER)、血管內皮生長因子受體(VEGF-R)等，促進血管新生，改善促排卵周期中子宮內膜的血流供應，并通過誘導子宮內膜的間質增生，有效提升子宮內膜厚度[18]。17β-E2陰道給藥，可以不經過體內分解而直接發揮生物學效應，能夠有效地刺激內膜生長，獲得較好的臨床妊娠率[8]。而口服給藥則需要經過體內的代謝，往往需要較大的劑量方可達到效果。文獻數據顯示，在Turner綜合征女性患者中，2 mg的17β-E2口服與100 μg的17β-E2陰道給藥在干預12周后，可獲得相似的內膜厚度[19]。傳統的戊酸雌二醇口服制劑需要經過肝臟的首過效應，生物利用度不足10%，此外戊酸雌二醇在代謝過程中形成雌酮[20]，雌酮可以激活婦女乳腺和子宮內膜中的致癌基因，增加罹患子宮內膜癌及乳腺癌的風險[21]。研究證實，1 mg 17β-E2陰塞可以達到4 mg戊酸雌二醇口服的生物學效應，這樣大大地降低了臨床用藥劑量，減少了不良反應的發生情況。

本實驗研究數據顯示17β-E2陰道給藥組較口服給藥相比，在HCG日獲得了較好的內膜厚度和宮頸粘液評分，臨床妊娠率也較高。由此可見，17β-E2陰道給藥具有藥用劑量小，臨床效果好等優勢，值得臨床推廣。

綜上所述，17-E2陰道用藥可顯著提升CC促排周期中PCOS患者的子宮內膜厚度，提升臨床妊娠率。但是本研究樣本量較小，觀察周期短，因此在臨床妊娠率指標上沒有統計學意義，后續研究仍需要擴大樣本量，進一步驗證17β-E2的臨床療效。