釓貝葡胺(Gd-BOPTA)MRI增強對肝硬化背景下小肝癌的診斷價值

王 巖，李 雪，毛海英，黃 興

(吉林省人民醫院 放射科，吉林 長春130021)

在我國原發性肝細胞肝癌(HCC)的病人數仍占全球55%，而患者5年生存率并無顯著性提高[1]，大約80%的HCC患者合并肝硬化病史，在全球每年約2%-8%的肝硬化患者會罹患HCC[2-3]。因此對HCC患者的早期診斷，是為患者贏得最佳治療機會、提高患者生存率和改善預后的關鍵環節，尤其是對于不具有進展期HCC典型特征的早期肝硬化背景下的HCC，早期診斷、早期治療是防止病情進一步發展的重中之重[4-5]。此外，肝硬化患者常伴有非HCC病理類型的結節，這些小病灶往往存在不典型影像學征象，如何準確鑒別這些結節是臨床醫生的迫切需求，也是影像科醫生面臨的巨大挑戰[6]。本文通過分析肝臟特異性對比劑釓貝葡胺(Gd-BOPTA)診斷肝硬化背景下小肝細胞癌(SHCC)的影像特征，旨在為提高其診斷準確性提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019 年12月至 2020年12月吉林省人民醫院收治的肝硬化伴肝內多發結節患者58例，共77枚病灶，經病理證實，其中28枚為SHCC，另外25枚為異型增生結節(DN)、17枚為肝臟再生結節(RN)、4枚為肝臟局灶結節性增生(FNH)、3枚為肝膿腫(PLA)。納入標準：18周歲以上；無手術史及無肝內結節治療史；病灶大小≤3.0 cm；患者能較好配合屏氣；經穿刺或手術病理證實。排除標準：有MRI檢查禁忌癥者；孕、產婦；無病理結果者；對比劑過敏病史者；肝腎功能嚴重不全者；合并嚴重系統性疾病者；24小時內有對比劑使用者。剔除標準：圖像質量不佳者。

1.2 儀器與方法

檢查前禁食禁水6-8小時，并訓練患者屏氣，囑其每次呼吸盡量在呼氣末屏氣 15 s以上，以保持呼吸深度一致，從而配合掃描。采用西門子Spectra1.5T磁共振掃描儀，并使用體部相控陣線圈及呼吸門控。

常規平掃序列選擇:T2-blade軸位脂肪抑制序列、T1-vibe軸位dixon序列(其中生成反相位圖像、水抑制圖像、脂肪抑制圖像以及同相位圖像)、T2冠狀位trufi序列、擴散加權成像(DWI)b值為50、800及1200。

增強掃描(使用高壓注射器)選擇t1-vibe-dixon水脂分離序列，共掃描以下幾期：動脈期，注射對比劑后16 s開始掃描，生成動脈早期及動脈晚期；門脈期，注射對比劑后60 s開始掃描；3-5 min平衡期延遲期，依據情況可加做冠狀位掃描；90 min常規肝膽特異期掃描，必要時可加做120 min延遲掃描。Gd-BOPTA對比劑的用法及用量因人而異，嚴格根據病人體重計算，按0.1 mmol/kg(0.2 ml/kg)計算對比劑用量(最大劑量不超過15 ml)，速率2 ml/s，隨后相同速率下用20-25 ml生理鹽水沖洗。

1.3 診斷標準

由兩名副主任醫師分別對所有病灶進行分析，記錄病灶形態學特征(大小、有無包膜)及病灶信號特征，并分別用Gd-BOPTA-MRI多期增強(Mod1)、MRI平掃+DWI+多期增強(Mod2)、MRI平掃+DWI+多期增強+肝膽特異期(Mod3)三種不同模式，采用盲法對所有病灶進行閱片診斷，如出現意見不一致，請另外一名主任醫師做最終決定。

1.4 統計學處理

數據采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。分類資料采用頻數百分比進行統計描述，一致性分析采用McNemar檢驗、Kappa一致性系數，繪制ROC曲線，計算AUC、靈敏度、特異度等指標。假設檢驗的置信水準均取α=0.05。

2 結果

2.1 形態學特征和三種診斷模式對SHCC診斷的陽性率、檢出率、漏診率

58例患者共發現77枚病灶，其中41例患者為單病灶，15例患者為2枚病灶，2例患者為3枚病灶。病灶直徑為0.8-2.88 cm，平均為(1.92±0.09) cm。21枚病灶可見包膜。分別統計了不同診斷模式下診斷SHCC的檢出率及陽性率和漏診率(見表1)，結果表明，Mod3檢出率最高、漏診率最低，而Mod1檢出率相對較差，漏診率最高。

表1 不同診斷模式診斷SHCC的陽性率、檢出率和漏診率

2.2 不同模式診斷SHCC結果與病理結果對照情況

58例肝硬化患者中，共77枚病灶，在未觀察肝膽特異期前，Mod1錯將2枚PLA、2枚FNH、3枚RN和5枚DN診斷為SHCC，Mod2錯將1枚PLA、1枚FNH和2枚DN診斷為SHCC，Mod3僅將1枚FNH和2枚DN錯誤診斷為SHCC，詳見表2。

表2 不同診斷模式差異性和一致性檢驗[n(%)]

2.3 三種模式診斷SHCC的效能分析

三種模式診斷SHCC的ROC相關指標和曲線，詳見表3、圖1。從指標表中可以看出，Mod1、Mod2和Mod3的AUC值分別為0.753、0.913和0.952，其中AUCMod2高于AUCMod1(z=-3.606，P=0.0003)、AUCMod3高于AUCMod1和AUCMod2(z=-4.349，P<0.0001；z=2.106P=0.0352)，差異均有統計學意義。

表3 三種診斷模式ROC相關指標

圖1 ROC受試者曲線

2.4 DWI聯合Gd-BOPTA-MRI增強模式診斷SHCC與非SHCC的信號強度對比分析

DWI和Gd-BOPTA-MRI增強信號強度對比見表4和圖2，SHCC組和非SHCC組病灶的信號強度各有特點。

圖2 患者，女性，62歲，肝S2段SHCC，病灶直徑約1.0 cm。圖①-③：分別為平掃T2脂肪抑制序列、T1脂肪抑制序列和DWI，病灶在T2脂肪抑制序列和DWI呈稍高信號，邊緣模糊不清(白色箭頭)；圖④-⑦：分別為多期增強掃描動脈早期、動脈晚期、門靜脈期和延遲期，病灶在動脈早期(圖④)可見輕度強化邊緣模糊不清(白色箭頭)，延遲期(圖7)似見呈稍低信號(白色箭頭)，未見明顯包膜，其他期相顯示不清；圖⑧：肝膽特異期，病灶未見對比劑攝取，呈明顯低信號。

表4 77枚病灶信號分析(n)

3 討論

肝硬化背景下的HCC大多數是經過肝硬化結節到異型增生結節再到肝細胞癌的逐步進展，即肝硬化結節、低度異型增生結節(LGDN)、高度異型增生結節(HGDN)、早期HCC到進展期HCC[7-9]。在國內文獻中將1-3 cm的HCC定義為SHCC，其中包括直徑為1.0-1.5 cm的早期HCC，也被稱為“模糊癌”，邊界不清，無包膜，它是進展期HCC最初的形成階段，與人體其他部位“原位癌”或者“微浸潤癌”類似，不會破壞正常肝臟組織，但如果逐漸生長，就會取代正常肝組織或者破壞周圍鄰近門管區和中央靜脈[10-12]，最終會轉變成進展期HCC。肝硬化背景下的患者還會在“硬化”的肝臟上發生除HCC以外的其他病變，如RN、DN、FNH及PLA等，這些非惡性腫瘤在其較小時，強化方式大部分不典型，常常難與SHCC相鑒別。MRI多期增強對比增強超聲(CEUS)和多排螺旋CT(MDCT)增強診斷肝臟結節更具有優勢，其靈敏度、特異度均優于后兩者，但SHCC的不典型強化和肝硬化背景下的一些結節在常規MRI的影像表現往往會有“重疊”現象，即使擁有典型征象，放射科醫生也會特別謹慎，偶爾不會輕易明確診斷。Gd-BOPTA這種新型對比劑的出現有可能解決這一難題，但其效能目前仍缺乏科學評估，作為目前臨床應用于人體最大消化腺肝臟和中樞神經系統疾病診斷的磁共振T1加權陽性雙相對比劑，2017年《磁共振成像對比劑釓貝葡胺肝臟應用專家共識》中給予其較高評價，稱其具有肝細胞特異性攝取和非特異性細胞外間隙分布的特點[13-15]，既可以呈現常規磁共振多期動態增強影像，也可以在患者肝功能正常的情況下40-120 min后延遲掃描(本研究58例患者均在60-90 min后延遲掃描)，使肝實質強化到最大限度，此時膽道內因對比劑排泄也可顯影，此期相稱為肝膽特異期。

本研究中大部分SHCC多期增強強化方式呈“快進快出”，而其他結節靜脈期和延遲期多表現為等或稍高信號或動脈期無明顯強化，因此可以看出常規MRI多期增強在鑒別SHCC和其他結節上是有一定作用的，但另外一些較小的早期HCC，增強掃描動脈期多可見異常強化，而門靜脈期及延遲期多數無明顯廓清，因此需要肝膽特異期來鑒別。RN、DN或其他含有正常肝細胞、Kupffer細胞和肝小管結構的結節，肝膽特異期大多數呈等或高信號，SHCC由于缺失正常肝細胞而不攝取對比劑呈低信號，形成明顯差異，加入肝膽特異期的Mod3ROC曲線下面積大于其他兩種方式。本文中有7.14%(2/28)SHCC肝膽特異期呈等信號，可能因病灶較小，其內殘存正常肝細胞，這與國外一些報道[16-18]5%-10%的HCC在肝膽特異期呈等或高信號一致。國內王萍等[19]學者提出的高分化HCC雖然是惡性腫瘤，但其腫瘤內部可能存在著正常肝細胞功能，因此可以少量的攝取對比劑，進而表現為等或高信號；Tsuboyama 等[20]學者則認為與肝細胞膜上不同類型的基因表達情況有關，另外一些歐美學者認為這種情況與不同地域人群有關，但本研究因受樣本局限，未能發現上述現象。本研究中3枚PLA(含有正常肝細胞)和1枚FNH(極少數出現)在肝膽特異期呈低信號，1枚HGDN(正常肝細胞不足50%)肝膽特異期呈稍低信號，與專家共識一致。

在磁共振影像學檢查中，DWI被很廣泛的應用于全身各個系統，以腹部實質性臟器最佳，能夠反映組織和病變內水分子擴散運動和受限程度。由于腫瘤內異質性，導致水分子自由擴散程度不同，一般惡性腫瘤內細胞排列相對密集，水分子擴散受限較明顯，DWI呈高信號，ADC值減低；而良性病變內水分子運動相對自由，這一特點可以有效的鑒別良惡性病灶[21-22]，因此DWI可以彌補MRI增強檢查中不能顯示的乏血供腫瘤。雖然DWI能夠很好的鑒別良惡性病變，但有時信噪和受患者呼吸影響，也會降低其靈敏度。而在一些報道中發現肝膽特異期中惡性病灶低信號表現的特異度一般[23]，因此將Gd-BOPTA MR增強聯合DWI可以互補二者不足，提高對疾病的診斷效能。在本研究中，加入了DWI的Mod2診斷SHCC的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度分別為92.9%、88.7%、78.8%、96.5%和90%，其中特異度和準確度與國內報道一致[24-25]，但靈敏度高于部分報道，筆者分析這可能與B值的選擇或者樣本量較少有關系。

綜上所述，在肝硬化背景下，Gd-BOPTA MRI增強可以較好地鑒別肝硬化背景下SHCC和其他結節，肝膽特異期對SHCC有著較高的診斷效能，在此基礎上結合DWI可以更好、更準確的對其進行診斷。本研究為SHCC的診斷及臨床診療決策提供有價值的影像學信息，但對于早期HCC與HGDN專家共識“難以鑒別”，需要后續通過隨訪結節的大小、T2WI及DWI信號特點、假包膜、增強掃描結節動脈供血和肝膽特異期低信號等情況來判斷腫瘤是否進展[25]。