系統性紅斑狼瘡病人疲勞發生率的系統評價

劉健瑛,張 苗,李小寒

中國醫科大學，遼寧110000

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，好發于青年女性，常累及皮膚、腎臟以及多個器官，以及出現多種臨床生理和心理癥狀，如疲勞、疼痛、骨骼肌肉不適、抑郁、焦慮等癥狀[1-3]。其中，疲勞是SLE病人最常見的主訴之一，對SLE病人的工作表現、日常生活、家庭責任、情緒以及社會交往都產生了負面影響，嚴重影響了SLE病人的生活質量[4-5]。對SLE病人疲勞的嚴重程度進行測量及評估時發現SLE病人疲勞的發生率及嚴重度高于普通人群[6-7]，但目前該領域尚缺乏對SLE病人疲勞發生情況進行整體評估。因此，全面了解SLE病人疲勞的發生情況及影響程度，是改善其疲勞癥狀從而提高其生活質量的前提。疲勞嚴重程度量表(Fatigue Severity Scale，FSS)被推薦為最適用于評估SLE病人疲勞癥狀，該量表條目簡單易懂，能很好測量SLE病人疲勞的發生情況[3]。目前已有多項研究采用FSS對SLE病人疲勞的發生情況進行調查，但由于不同研究間SLE病人的疲勞檢出率差別較大，因此，本研究通過循證方法對SLE病人疲勞發生率進行Meta分析，以進一步了解SLE病人疲勞的具體發生情況，為日后開展相應的干預研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象為SLE病人；②研究類型為橫斷面研究；③結局指標為疲勞發生率；④研究工具為FSS。

1.2.2 排除標準

①重復發表的文獻；②會議論文或會議摘要；③非中文和英文文獻；④研究缺少進行Meta分析所需要的相關數據；⑤樣本量<50例的研究。

1.2 檢索策略

英文檢索詞以“systemic lupus erythematosus”“lupus erythematosus,systemic”“SLE”“fatigue”檢索Web of Science、PubMed、CINAHL、OVID數據庫。中文檢索詞以“系統性紅斑狼瘡”“狼瘡”“疲勞”“疲乏”等檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(WanFang Data)。檢索詞采用主題詞與自由詞相結合的形式進行檢索，同時檢索已納入文獻的參考文獻。檢索時間均為從建庫時間至2020年9月1日。

1.3 文獻篩選與資料提取

文獻的篩選分為2步：①初步篩選。根據文獻納入和排除標準初步閱讀文獻的標題及摘要，剔除不符合標準的文獻。②全文篩選。由2名學習過循證護理學的研究者對初步篩選后所得的可能符合標準的文獻進行全文閱讀，提取文獻基本信息，包括作者、國家、年份、SLE診斷標準、樣本量、年齡、性別、種族、病程、疾病活動度、研究工具、疲勞發生率。對產生意見分歧的文獻通過聯系作者取得更多信息或參考第三者的意見進行判斷。

1.4 文獻質量評價

采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心對橫斷面研究的真實性評價工具(2016)進行評價[8]，包括8項方法學質量評價內容：①是否清晰界定了研究對象的納入標準；②是否詳細描述了研究對象及研究場所；③是否采用了有效、可信的方法測評暴露因素；④是否采用了客觀、標準的方法測評健康問題；⑤是否明確了混雜因素；⑥是否采取措施控制了混雜因素；⑦是否采用了有效、可信的方法測評結局指標；⑧資料分析方法是否恰當。若項目被評估為“否”或“不清楚”，項目評分為0分；評估為“是”，項目評分為1分。若研究在上述8項方法學質量評價中得分越高，則說明偏倚發生的可能性越小，文獻質量越好。由2名學習過循證護理學的研究者獨立對文獻進行評價，通過討論達成一致，共同決定納入文獻。

1.5 統計學方法

采用 Stata 15.1 for Windows 軟件分析納入研究數據。分析納入研究人群特征及研究方法學，若人群特征和(或)研究方法學存在差異，采用描述性分析；反之，采用 CochraneQ檢驗和I2對異質性進行定量分析，若各研究間異質性較小(P≥0.10，I2<50%)，采用固定效應模型行Meta分析；若異質性較大(P<0.10，I2≥50%)，應再次分析納入研究的對象及方法學，若無具體異質性來源，采用隨機效應模型行Meta分析。根據敏感性分析評估結果穩健性。采用漏斗圖及Egger檢驗對所納入研究進行發表偏倚分析，檢驗效能為α=0.05。根據SLE病人的不同特征進行亞組分析，進一步探討可能的影響因素。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步篩選出5 372篇相關文獻，其中中文文獻346篇，英文文獻5 026篇，使用Endnote文獻管理器剔除重復的文獻469篇。初步閱讀題名及摘要，獲得文獻139篇。進一步閱讀全文，剔除123篇文獻。檢索及閱讀納入文獻的參考文獻，無追加新的文獻。最終納入16篇文獻[6,9-23]，其中中文文獻1篇，英文文獻15篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量評價

共納入16項研究[6,9-23]，納入文獻的質量評價為5～8分，表明所納入的文獻質量良好。本研究共納入4 396例病人，涵蓋美國、英國、挪威、葡萄牙、瑞典、中國、印度、馬耳他，共8個國家的研究。文獻發表時間為1990年—2020年。文獻的基本特征及質量評價結果見表1。

表1 納入研究的基本特征與質量評價

2.3 Meta分析

2.3.1 疲勞發生率

納入16項研究[6，9-23]均報道了SLE病人疲勞患病率，各研究間異質性較大(P<0.10，I2=98.0%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，SLE病人疲勞患病率為65.8%[95%CI(56.8%,74.8%)]。見圖2。

2.3.2 敏感性分析

依次將16項研究中報道SLE病人疲勞發生率≥90%的2項研究和SLE病人疲勞發生率≤20%的1項研究分別剔除后再進行Meta分析，結果顯示原始研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并，得到SLE病人疲勞發生率分別為64.0%[95%CI(54.5%,73.5%)]，64.2%[95%CI(54.8%,73.6%)]，69.2%[95%CI(62.0%,76.4%)]，與原結果相近，表明本研究結果較為穩定。

2.3.3 發表偏倚分析

采用Egger法對漏斗圖進行檢驗，Egger檢驗結果，t=-2.88，P=0.012，說明納入研究存在一定的發表偏倚。見圖3。

2.3.4 亞組分析

為進一步了解SLE病人疲勞發生率可能的影響因素，根據人種、洲際、病程、疾病活動度、年齡、發表時間及FSS截斷值進行亞組分析。按人種分組，白種人SLE病人疲勞發生率為69.0%，黃種人發生率為52.7%，黑種人發生率為88.3%；按洲際分組，歐洲SLE病人疲勞發生率為76.4%，亞洲病人為46.0%，北美洲病人為72.7%；按病程分組，病程≤5年的SLE病人發生率為65.7%，病程為>5～10年的病人疲勞發生率為63.2%，病程>10年的病人疲勞發生率為61.9%；按疾病活動度分組，處于非活動期的SLE病人疲勞發生率為64.6%，處于活動期的SLE病人疲勞發生率為65.6%；按年齡分組，年齡≤40歲的SLE病人疲勞發生率為61.5%，年齡>40歲的SLE病人疲勞發生率為71.2%；根據發表時間分組，1990年—2000年發表的文獻SLE病人疲勞發生率為78.3%，2001年—2010年發表的文獻SLE病人疲勞發生率為86.4%，2011年—2020年發表的文獻SLE病人疲勞發生率為59.0%；按截斷值分組，截斷值=3分的研究，SLE病人疲勞發生率為79.5%，截斷值=4分的研究疲勞發生率為55.8%。見表2及圖4～圖7。

表2 SLE病人疲勞發生率亞組分析結果

圖4 SLE病人疲勞發生率病程亞組分析森林圖

圖5 SLE病人疲勞發生率的FSS評分疾病活動度亞組分析森林圖

圖6 SLE病人疲勞發生率年齡亞組分析森林圖

圖7 SLE病人疲勞發生率的FFS評分截斷值亞組分析森林圖

3 討論

SLE病人的疲勞可由多種因素引起，是疾病復雜反應的一部分，表現為極度倦怠或疲憊，嚴重影響病人的生活質量。因此了解SLE病人疲勞發生情況和特征十分必要。本研究通過系統評價的方法，納入了16項采用FSS評估SLE病人疲勞發生情況的研究，涉及范圍廣泛，調查時間從1990年—2020年。由于本研究所納入的文獻存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，最終得出SLE病人疲勞發生率為65.8%[95%CI(56.8%,74.8%)]，提示大部分SLE病人會出現疲勞癥狀。

本研究的亞組分析顯示，歐洲地區與北美洲地區的SLE病人較亞洲地區的SLE病人疲勞發生率高，在北美洲的黑種人SLE病人疲勞發生率最高，白種人次之，黃種人最低，這可能是種族之間基因差異甚至是地區之間生活習慣等差異所導致，但由于納入的研究僅2篇涉及北美洲黑種人[11，13]，2篇涉及黃種人[6，22]，樣本量較小，尚未檢索到有關非洲地區黑色人種的相關研究，因此，需要更多更廣泛的研究對人種、地區與SLE病人疲勞發生情況的相關性進行探索。SLE病人疲勞與病程和疾病活動度的關系一直存在爭議，Du等[6]的研究認為病程越長的病人越容易發生疲勞，Pinto等[23-25]的研究發現疾病活動度與疲勞評分呈正相關關系。印度的研究將病程和疾病活動度作為疲勞的影響因素納入回歸分析，發現病程和疾病活動度都對疲勞有顯著影響，是疲勞的預測因素[23]。但本研究發現，SLE病人疲勞發生率在不同的病程和疾病活動度中無明顯差別，這與馮塵塵等[22]的研究結果相同，因此，關于 SLE 病人的疲勞和病程、疾病活動度的關系需要進一步探索。亞組分析結果還顯示，隨著年齡的增長，SLE病人疲勞的發生率會增高，這與陳瓊等[26]的研究結果相似。因SLE是需要終身治療的慢性進展性疾病，許多癥狀如睡眠障礙、疼痛、心理及精神問題隨著年齡增長逐漸出現，從而引起或者加重了病人的疲勞癥狀[27-28]。從發表時間的亞組分析結果來看，2010年后發表的研究得到的SLE病人疲勞發生率顯著低于2010年前發表的，這可能是由于納入的研究有11例是在2010年后發表，國內外越來越多學者關注SLE病人疲勞發生情況，通過Meta分析加大了樣本量，從而得出更加可靠的發生率。FSS評分截斷值亞組分析顯示，不同的截斷值得出的SLE病人疲勞發生率存在差異，提示以后的研究在采用FSS作為疲勞調查工具時，應慎重確定截斷值，從而降低疲勞檢出結果出現偏倚的可能性。

雖然本研究已經規定了只納入樣本量>50例的研究，但納入的文獻存在較大的異質性，即使進行亞組分析異質性仍存在，這可能是由于所納入研究的地區跨度、人種差異、時間跨度及截斷值的差異較大，影響了對SLE病人疲勞發生率的報告，從而使檢出結果出現偏倚。

4 小結

本研究通過Meta分析，綜合多個樣本研究得到SLE病人疲勞發生率較高，提示大部分SLE病人會出現疲勞狀態，且通過亞組分析納入研究的特征，得出不同地區、人種、年齡、調查時間及FSS評分截斷值可能是SLE病人疲勞發生率差異的來源，而病程及疾病活動度對SLE病人疲勞的影響還需要進一步研究。目前，我國關于SLE病人疲勞的研究較多[29-30]，但是報告疲勞發生人數的研究較少。因此，可以在不同地區開展SLE病人疲勞發生情況的研究，整體了解我國SLE病人疲勞發生情況，并深入探討影響SLE病人疲勞的機制和影響因素，并提出改善疲勞的干預措施，提高SLE病人的生活質量。