2015—2019年廣州地區住院患兒人腺病毒感染的流行病學特征

曾強 趙丹洋 頡雅蘋 盧根 張東偉

人類腺病毒(human adenovirus, HADV)是兒童常見的病原體，可導致人體多個位感染，常見的感染部位有上/下呼吸道、胃腸道、結膜。HADV占兒童呼吸道感染病原的5%～10%[1]。HADV感染可在人群中快速傳播，HADV局部爆發感染則經常發生在人群擁擠的場所如醫療場所、部隊、學校等[2]。臺灣地區分別在2011和2014年監測到HADV的流行，在流行期間HADV的感染率分別為36.2%和11.3%[3]，湖南2007年至2014年HADV感染陽性率9.4%[4]，北京地區2017年至2018年HADV感染率為僅為5.64%[5]。本地區早年的關于HADV感染的研究發現，門診急性呼吸道感染兒童的HADV感染率為4.9%[6]，由此可見，不同地區HADV感染率并不一致，再則HADV感染有爆發的特性，因此及時對本地區HADV感染的流行病學特征進行總結至關重要。

資料與方法

一、資料

應用醫院感染實時監控系統(杭州杏林信息科技有限公司)，選擇2015年1月至2019年12月廣州市婦女兒童醫療中心(以下簡稱我院)住院患兒的咽拭子HADV結果進行分析，HADV咽拭子送檢標本共有56084次，HADV陽性標本3706次。咽拭子HADV陽性率等于咽拭子陽性次數/送檢次數。進一步整理咽拭子HADV陽性標本患兒的基本信息，3706次HADV陽性標本，共涉及3575例住院患兒，其中男性患兒2361例，女性患兒1214例，年齡范圍0至14歲。本項研究獲得醫院倫理委員會批準。

二、方法

1.資料收集：應用醫院感染實時監控系統，輸入時間、科室(全院所有兒內科科室包括急診留觀室、新生兒、新生兒重癥監護室、兒童重癥監護室、心臟監護室)、病毒選擇腺病毒、標本選擇咽拭子，分別導出2015年1月至2019年12月總體和每個月的HADV送檢次數及陽性次數。然后再分別導出HADV陽性咽拭子患兒和因HADV入駐重癥監護室(包括新生兒重癥監護室、兒童重癥監護室、心臟監護室)患兒的人口信息，主要包括年齡、性別等。

2.HADV檢測：采集病例鼻咽部分泌物，采用基于實時熒光定量聚合酶鏈反應(real-time polymerase chain reaction,RT-PCR)方法檢測HADV。

三、統計分析

應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計數資料以例(%)表示，連續變量以中位數(25%～75%)(非正態分布資料)的形式表示，比率采用均值(95%置信區間，Confidence interval, CI)。組間差異采用χ2檢驗和Fisher確切概率法比較，以P<0.05為差異，具有統計學意義。

結 果

一、近5年住院患兒咽拭子HADV陽性率

本研究共納入近5年住院患兒的56084份咽拭子標本，HADV陽性3706份，5年總HADV陽性率為6.6%(95%CI：6.4%～6.8%)。2015年至2019年每年的咽拭子送檢次數、陽性次數及陽性率(見表1)。近5年的咽拭子HADV陽性率有顯著變化(χ2=405.380，P<0.001)。進一步對相鄰兩年的陽性率進行比較分析，發現相鄰兩年的陽性率差異具有統計學意義(χ2值分別為66.632、28.169、13.841、122.045，P值均<0.001)。即2016年和2019年是近5年咽拭子HADV陽性率顯著升高的年份。從2017年至2019年，咽拭子HADV陽性率逐年升高，且陽性次數及陽性率均在2019年達到近5年的峰值。且2019年的咽拭子HADV陽性次數是2018年的2.38倍。

表1 2015—2019年住院患兒咽拭子腺病毒陽性率

二、近5年住院患兒咽拭子HADV陽性次數、陽性率的月份分布狀況

每年的5月至8月是HADV陽性例數最高的月份，并且在2019年5月達到最高290例。按照氣象的四季劃分方法，3～5月為春季、6～8月為夏季、9～11月為秋季、12～2月為冬季，廣州地區的的咽拭子HADV檢出高峰在春末和夏季。近5年咽拭子HADV陽性率月份分布(見圖1)。近5年每月咽拭子HADV陽性率波動明顯，2015年度和2017年度每月檢出陽性率相對平穩，2016年度、2018年度、2019年度均出現明顯的月陽性率的較高峰值，分別是2016年7月的陽性率為12.94%，2018年6月的HADV陽性率為10.1%，2019年7月的陽性率15.72%。尤其值得注意的是2019年連續4個月份的月HADV陽性率高于10%，分別是5月、6月、7月、8月，對應的月HADV陽性率分別為15.22%、14.53%、15.72%、13.34%。

圖1 2015—2019年住院患兒咽拭子HADV陽性率月份分布

三、近5年咽拭子HADV陽性住院患兒的性別及年齡特點

利用醫院感染實時監控系統導出5年咽拭子HADV陽性住院患兒的基本信息特征，共包含3575例咽拭子HADV陽性住院患兒。其中男性患兒2361例，女性患兒1214例，男女比例為1.94 ∶1。咽拭子HADV陽性住院患兒的中位年齡及四分位間距為2(1～3)歲，最小住院患兒年齡為2天，最大住院患兒年齡14歲。不同年齡組HADV陽性住院患兒具體例數(見表2)。其中1～3歲年齡組的比例最高，占39.69%。90.21%的HADV陽性住院患兒年齡小于等于6歲。

表2 2015—2019年咽拭子HADV陽性住院患兒及危重癥住院患兒的年齡分布特點

四、近5年咽拭子HADV陽性危重癥住院患兒基本情況特點

危重癥住院患兒指收入新生兒重癥監護室、心臟重癥監護室、兒童重癥監護室的患兒。咽拭子HADV陽性危重癥患兒共155例，危重癥患兒比率為4.3%(95%CI：3.7%～5.0%)，危重癥患兒中位年齡及四分位間距為1(0.5，2)歲，具體的年齡分布特點(見表2)。不同年齡組別，HADV陽性危重癥患兒的比例有顯著差異(χ2=46.002，P<0.001)。進一步兩兩比較發現，1月～6月年齡組的危重癥比例與7月～12月年齡組沒有顯著差異(χ2=2.199，P=0.138)，但是1月～6月年齡危重癥比例顯著高于其他年齡組(χ2=4.199，P=0.04；χ2=32.655，P<0.001；χ2=22.713，P<0.001)；7月～12月年齡組的危重比例與1～3歲年齡組相比沒有差異(χ2=0.054，P=0.816)，但顯著高于4～6歲和大于7歲年齡組(χ2=16.621，P<0.001；χ2=13.716，P<0.001)；1歲～3歲年齡組危重比例顯著高于4～6歲和大于7歲年齡組(χ2=20.583，P<0.001；χ2=13.832，P<0.001)；4～6歲和大于7歲年齡組的危重癥比例沒有統計學差異(χ2=1.533，P=0.213)。155例危重癥患兒，男性118例，女性37例，男性患兒的危重癥比例高于女性患兒(χ2=7.351，P=0.007)。155例危重癥患兒中，136(87.74%)例有呼吸機通氣治療，25例(16.13%)有使用體外膜肺(Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO )支持治療。

討 論

HADV是引起兒童呼吸道感染的常見病原體，近5年我們發現2016年和2019年的咽拭子HADV陽性率顯著高于相鄰年份，提示2016年和2019年是HADV較為流行的年份，并且2017年至2019年，咽拭子HADV陽性次數及陽性率均有逐年升高的趨勢。除外2016年和2019年，其它3年的咽拭子HADV陽性率平均為4.8%，仍高于本院參與的2014年11月至2016年11月全國的一項多中心研究，在這項以社區獲得性肺炎患兒為對象抽樣調查中，HADV陽性率為3.6%，南方整體的檢出率為5.1%[7]。但是同為南方的湖南地區，2007年9月至2014年3月住院患兒的咽拭子HADV檢出率為9.4%[4]，明顯高出本地區平穩年份的檢出率，與2019年本地區的咽拭子HADV檢出率接近。根據臺灣學者的定義，連續6周HADV檢出率大于7%則定義為HADV流行，據此臺灣學者監測出2011年和2014年HADV的流行，這兩年的HADV檢出率分別為36.2%和11.3%[3]，明顯高于本地區的陽性檢出率。韓國學者在2013年至2015年的急性呼吸道感染的住院患兒中研究發現，HADV檢出率為14.07%[8]，明顯高于廣州地區的年度HADV陽性率，而韓國學者并沒有認為此是HADV的流行。因此，不同地區之間關于HADV流行的定義仍不一致，且不同地區的HADV的檢出率明顯不一致，除了HADV本身具有型別的差異外，還與具體的研究對象相關。

近5年本地區每月的HADV檢出次數及檢出率分布圖可以看出，每年的5月至8月是HADV高發季節，這與本課題組2011年至2014年在HADV呼吸道感染住院患兒中得出的結論一致[9]，即本地區2011年至2019年，HADV感染呈現出明顯的季節特點，這也與一項全國多中心的研究結果類似，即南方地區的春季和夏季檢出率最高[7]，5月至8月則對應本地區的春末和夏季。但是關于HADV感染的季節性仍有爭議，全國多中心的研究顯示北方地區冬季HADV的檢出率最高[7]，北京學者在2017年4月至2018年3月期間卻發現北京地區HADV的檢出高峰在夏季[5]，而2015年1月至2016年12月的HADV的檢出高峰仍然是冬季[10]。但是國外學者的研究并沒有發現HADV流行的季節特性[8,11]。盡管不同地區或者是同一地區不同時間關于HADV流行的季節特性研究結論并不一致，但是本課題組前期的研究數據及本次數據均證實HADV在本地區的季節性，對于臨床工作有重要的指導意義。

近5年本地區咽拭子HADV陽性住院患兒年齡特點仍然突出，90.21%的患兒年齡在6歲及6歲以下，且1～3歲年齡組的患兒數量最多，這與本課題組前期的研究結果相似，在2011年至2014年我院HADV呼吸道感染的住院兒童中發現，92.1%的患兒的年齡小于6歲，且同樣是1～3歲年齡組的患兒數量最多占37.3%[9]。我國南方其他省份在HADV急性下呼吸道感染的住院患兒中也同樣發現，93.3%的患兒年齡小于5歲，且檢出高峰在3～4歲年齡組[4]。但是我國其他地區的研究結論稍有差異，2017年至2018年北京地區的研究同樣認為HADV的高發年齡在6歲之前，但是其HADV檢出率高峰卻在5歲至6歲之間[5]；2011年和2014年臺灣地區HADV流行期間，患兒的平均年齡分別為4.8歲和4.9歲[3]，明顯大于本研究的中位年齡2歲。全國的多中心研究顯示，盡管1～3歲年齡組患兒的數量最多，占總體的31%，但是統計分析并沒有發現各組年齡組之間的HADV檢出率有明顯差異，僅僅在單獨比較北方地區的樣本時發現1～3歲年齡組的HADV檢出率最高[7]。國外的研究也有類似的差異，韓國在1991年至2007年的HADV感染患兒的平均年齡是2.6歲[12]，但是在2013年至2015年HADV感染住院患兒的研究中得出的結論是HADV感染常見于3歲以上的兒童[8]。由此可以看出，不同國家不同地區或者同一地區不同時期關于HADV感染患兒年齡特征的研究結論并不完全一致，可能與不同時期不同地區HADV的流行型別有關，以后的研究可能需要更加細致地去探究引起HADV感染年齡差異的原因。

許多HADV感染癥狀輕微或表現為自限性疾病，但在嬰幼兒中可能發生危及生命的嚴重呼吸衰竭和多器官功能障礙[13-14]。嬰幼兒HADV肺炎急性期容易發生的并發癥包括繼發感染、塑性支氣管炎和多器官功能障礙[13-14]。本研究中發現HADV陽性危重癥患兒的比例為4.34%，稍低于本課題組在2011年至2014年HADV感染住院患兒中的危重癥患兒比例(6.6%)[9]。但是全國的多中心調查研究僅發現3.2%的HADV社區獲得性肺炎患兒為重癥病例[7]，遠低于本地區的HADV危重癥患兒比例，可能抽樣調查研究并不能準確反映危重癥患兒的真實情況。韓國1991年至2007年HADV呼吸道感染病例中14.7%需要收入重癥監護室治療，13.8%需要呼吸機輔助通氣[12]，其危重癥比率顯著高于本地區的水平。其次我們發現HADV感染危重癥患兒中，低年齡組的危重癥比率有明顯高于高年齡組的趨勢，且男性患兒危重癥比率顯著高于女性。北京學者也曾得出相似結論，如2歲以內嬰幼兒引起重癥肺炎的比例大于2歲以上兒童以及男性患兒發展為重癥型的比例高于女性患兒[10]。國外研究也有類似的結論，年齡小于1歲是發展為重癥HADV感染的危險因素且重癥HADV感染組的年齡明顯小于輕癥感染組[12]。因此，HADV感染引起的危重癥病例仍不可忽視，HADV感染住院患兒低年齡組的危重癥比率高于高年齡組，男性患兒的危重癥比率顯著高于女性。

本研究的盡管是單中心回顧性資料，但是樣本量大，能夠代表廣州地區的HADV流行特征，不足的是沒有檢測HADV血清型，不能確定不同型別HADV的流行特征。

結 論

廣州地區2016年和2019年是HADV感染較為流行年份，從2017年至2019年HADV檢出率逐年增加；每年的5月至8月是廣州地區HADV流行季節；HADV主要感染6歲及以下兒童，其中1～3歲年齡組的HADV感染數量最多。HADV感染住院患兒低年齡組的危重癥比率高于高年齡組，男性患兒的危重癥比率顯著高于女性患兒。