妊娠合并哮喘患者血清25-羥維生素D3及相關因素含量分析

金明華 石璐 劉兆成 陳穎 虞燕霞

支氣管哮喘是一種由多種細胞及細胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，遺傳因素和環境因素均可以影響其發病機制和相關表型。已有研究證實維生素D的缺乏與哮喘的發生發展有著密切的聯系[1-2]。如果增加患者VD水平可以改善哮喘的相關參數和治療效果[3]。妊娠合并支氣管哮喘近年來有逐漸上升的趨勢[4]。由于妊娠期哮喘影響到母子兩代人的健康，因此備受關注。本文將研究妊娠哮喘患者血清中25-(OH)-VD3的水平，以及與哮喘相關因素的外周血嗜酸性粒細胞計數、CRP之間的相關性。以期進一步為妊娠哮喘患者尋找新的輔助性的診斷依據或者藥物的治療。

資料與方法

一、一般資料

選擇性收集2019年1月—2020年12月年在我院就診的妊娠合并哮喘患者56例(年齡27.65±3.57)作為觀察組；收集其他哮喘婦女患者60例(年齡45.17±8.91)以及正常妊娠者60例(年齡28.15±5.74)作為對照組(見表1)。

表1 妊娠合并哮喘患者與正常妊娠婦女、其他哮喘患者年齡對比

二、哮喘患者入選標準及排除標準

入選標準：(1)反復發作喘息、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、理化刺激、運動等有關；(2)發作時雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼吸相為主的哮鳴音，呼氣相延長；(3)上述癥狀可以治療緩解或自行緩解；(4)癥狀不典型者PEF日內變異率或晝夜波動率≥20%。

排除標準：(1)慢性阻塞性肺病；(2)心功能不全；(3)急性呼吸窘迫綜合癥；(4)肺栓塞；(5)胸腔積液；(6)脊柱畸形胸廓活動障礙；(7)自發性氣胸。

三、觀察指標及檢測方法

分別收集三組人群血漿的25-(OH)-VD3的指標、CRP的水平和外周血嗜酸性粒細胞計數；將妊娠期哮喘患者與正常妊娠婦女及其他哮喘患者兩兩進行比較。

血清25-(OH)-VD3使用酶聯免疫法(ELISA)測定，正常參考值為20～30 ng/mL。C反應蛋白的測定使用酶聯免疫吸附法，正常參考值為0～10 mg/mL。嗜酸性粒細胞計數使用全自動血細胞分析儀進行測定，正常參考值為0.02～0.52×109/L。

四、統計學處理

結 果

一、妊娠合并哮喘患者與正常妊娠者血清25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒細胞的比較

正常孕婦組血清中25-(OH)-VD3的平均值為18.46ng/mL，妊娠合并哮喘患者組血清中25-(OH)-VD3的平均值為15.66 ng/mL，兩組的25-(OH)-VD3均低于正常水平，但妊娠合并哮喘患者組明顯低于正常孕婦組，P<0.05。兩組的CRP 并無顯著差異P>0.05。兩組嗜酸性粒細胞數量有顯著差異，妊娠合并哮喘患者顯著高于正常妊娠者，P<0.05(見表2)。

二、妊娠合并哮喘患者與其他哮喘婦女患者血清25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒細胞的比較

妊娠合并哮喘患者組與其他哮喘婦女患者組相比較，其血清中的25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒細胞均無顯著差異，P>0.05，(見表2)。

表2 妊娠合并哮喘患者與正常妊娠婦女、其他哮喘患者年齡觀察指標對比

討 論

目前國內尚無評估血清維生素 D 水平的統一標準，但多以血清 25-(OH)-VD3水平≤25.0 nmol/L 定義為維生素 D缺乏，25.0～50.0 nmol/L 為維生素 D 不足，>50.0 nmol/L為維生素 D 正常[5]。血清25-(OH)-VD3濃度低被認為是嚴重的慢性肺部疾病(包括哮喘和其它呼吸道疾病)可能的危險因素[6]。Freishtat R J 等對6～20歲患有持續哮喘的非洲裔美國人進行調查發現：與對照組相比較，哮喘組VD缺乏(<20 ng/mL)或者不足(<30 ng/mL)的[7]。Sutherland臨床研究表明，哮喘患者血清中低水平的VD與肺功能的損傷、氣道反應的增加和對糖皮質激素敏感性降低有關，如果增加患者的VD水平則可以改善哮喘的相關參數和治療效果[2,8]。本研究納入的116例哮喘患者中均存在維生素D缺乏或者不足(<30 ng/mL)，血清25-(OH)-VD3濃度中位值為16.10 ng/mL，提示哮喘患者中常見維生素D缺乏癥，與國外研究結果一致[9]。

目前國內關于妊娠合并哮喘患者體內維生素D的水平與哮喘相關表型的流行病學研究還未見相關報道。我們的研究結果顯示與正常妊娠婦女相比較，妊娠合并哮喘患者血清中25-(OH)-VD3的水平明顯降低。盡管已有研究顯示蘇州地區正常妊娠人群維生素 D 普遍不足[10]，但對于妊娠合并哮喘患者來說維生素D的缺乏更為嚴重。研究表明VD可以通過多種途徑對哮喘產生影響：(1)通過抑制Th1免疫應答，促進Th1和Th2細胞因素平衡偏向Th2主導，從而導致Th1細胞因子白介素2 (IL-2)和γ干擾素(IFN-γ)分泌減少，Th2 細胞因子IL-4 分泌增加；(2)改變支氣管平滑肌組織的基因轉錄，并對其增殖和相關蛋白的表達產生作用。(3)影響平滑肌細胞的增殖和功能等。妊娠期間維生素D的濃度對胎兒的肺部和免疫系統的發育很重要，維生素D含量不足會影響后代的肺功能，并有助于兒童哮喘的發展，較高的新生兒維生素D濃度可以降低3～9歲兒童患哮喘的風險[11]。Rubén Andújar-Espinosa等人研究表明，在哮喘和維生素D缺乏的成人中，與安慰劑相比，每周口服25-(OH)-VD3可改善哮喘控制6個月以上[12]。在一項臨床研究中，母親在妊娠期間補充了4400 IU / d維生素D之后，其后代補充了4400 IU / d維生素D，從而增加了促炎細胞因子的產生。新生兒細胞因子的增強反應，特別是IFN-γ，與減少呼吸道感染和兒童哮喘有關，提示維生素D可增強免疫反應，從而降低哮喘風險[13]。妊娠期25-(OH)-VD3水平對后代哮喘/復發性喘息的最大保護作用是在孕早期25-(OH)-VD3水平較高，因此用于哮喘和喘息預防的產前護理策略應針對懷孕初期增加維生素D的水平[14]。這提示我們對于維生素D嚴重缺乏的哮喘患者，應該適量補充維生素D，從而改善妊娠合并哮喘的癥狀，并降低子女哮喘風險。

本研究發現妊娠合并哮喘患者外周血中的的嗜酸性粒細胞顯著高于正常妊娠婦女，而CRP卻沒有顯著差別。嗜酸性粒細胞在哮喘的炎癥發生和發展過程中具有十分重要的作用， 它所產生的細胞因子和炎性介質與其自身相互作用，共同促進著哮喘的發生[15]。目前哮喘患者外周血和組織中嗜酸性粒細胞增多已經成為標志。因此對于妊娠哮喘患者來說，當維生素D水平降低的同時，嗜酸性粒細胞的增多可能作為哮喘發作的鑒別手段之一。盡管炎癥是CRP合成的關鍵調節者，在支氣管哮喘中氣道炎癥發揮了重要作用。CRP升高和存在的哮喘、呼吸系統損傷和支氣管高反應性之間存在陽性關系。但是我們并未發現妊娠合并哮喘患者的CRP有顯著升高。同時與其他女性哮喘患者相比較，妊娠合并哮喘患者體內的維生素D的水平、CRP和嗜酸性粒細胞也均沒有顯示出明顯差異。

總之，妊娠合并哮喘患者體內25-(OH)-VD3的水平明顯不足或缺乏，同時其嗜酸性粒細胞數量也顯著增多，這些均提示我們可以為哮喘孕婦尋找新的輔助性的診斷依據或者藥物的治療。