EGFR Ex20ins(V769_D770insSSV)伴有腦轉移肺癌患者診治1例報道

潘雪 李紅 高春峰 張增利 施敏驊

患者，女，68歲，以“咳嗽3月，發現肺占位8天”入院。查體：T 36.5℃，全身淺表淋巴結未及腫大，雙肺聽診呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。實驗室檢查血、尿、糞常規、凝血功能、生化、電解質、NT-proBNP、降鈣素原、G試驗、GM試驗、隱球菌抗原正常。血腫瘤標志物CEA:5.2ng/mL、CYFRA211 ∶4.53ng/mL、神經元烯醇化酶:15.86ng/mL、ProGrP：39.49pg/mL、CA199糖類抗原:37.77U/mL。

查胸腹部平掃+增強(2019年9月17日)1.右肺上葉前段及右肺門區占位，伴兩肺多發結節(部分呈磨玻璃樣)，縱隔及右肺門區多發淋巴結增大，考慮右肺門中央型肺Ca伴兩肺及縱隔多發轉移；2.右肺上葉散在炎癥；3.肝右后葉稍低密度影，考慮轉移瘤可能；4.膽囊炎；5.副脾；6.右腎囊腫；7.胃竇壁顯厚，必要時胃鏡檢查；8.左側第7肋局部骨皮質欠光整。行氣管鏡檢查，鏡下可見右上葉支氣管黏膜肥厚明顯，管腔狹窄，于右上葉前段行活檢及刷檢，并行超聲支氣管鏡對縱隔4R、10R組淋巴結行經支氣管針吸活檢(TBNA)，組織病理示(右肺上葉，活檢)慢性炎伴少量核大異型細胞，傾向惡性，腫瘤組織少，難以行免疫組化檢測。EBUS-TBNA病理見癌細胞，傾向腺癌。支氣管刷檢病理見腺癌細胞。后行CT引導下經皮肺穿刺檢查，組織病理提示低分化腺癌(圖1)。完善顱腦增強MRI(2019年9月26日):1)腦內多發異常信號灶，考慮：轉移瘤；2)右頂部顱骨異常信號灶，轉移瘤？請結合ECT檢查；3)深部腦白質多發異常信號灶；考慮：缺血性改變；4)部分空蝶鞍。ECT(2019年9月28日):多發性局限性異常成骨活躍，不排除轉移性可能，請結合臨床。完善二代基因測序技術(Next Generation Sequencing , NGS)檢測基因突變狀態，結果提示：EGFR基因20號外顯子框內插入突變，c.2307_2308 insTCCA-GCGTG， p.Val769_Asp770insSerSerVal，突變豐度23.17%；TP53基因8號外顯子p.R280K錯義突變，c.839G>A，p.Arg280Lys，突變豐度18.1%；FBXW7基因12號外顯子無義突變，c.2033C>G，p.Ser.678，突變豐度2.19%。免疫組化提示PD-L1蛋白30%(22C3抗體)。給予AP方案全身化療(培美曲塞800 mg d1聯合奈達鉑120mg d1，Q3W)聯合奧希替尼80mg qd口服治療。第二周期全身化療前，復查胸部CT提示肺部病灶達部分緩解(PR)，肺部小結節減少、減小(圖2～4)。第四周期全身化療前，復查胸部CT提示肺部病灶較前次穩定(SD)，頭顱MRI提示較首次相比，右側顳葉異常信號灶消失(圖5)，左側額葉異常信號灶較前減小(圖6)，大腦縱裂池左旁腦實質新發轉移灶(圖7)，右側額葉異常信號灶消失(圖8)。患者及其家屬拒絕放療，且患者無頭暈、頭痛不適，繼續予AP方案全身化療及口服奧希替尼治療。第五周期全身化療前評估肺內病灶仍穩定。第五周期全身化療后復查頭顱MRI提示顱腦未見明確轉移瘤表現(圖9)。

圖1 肺穿刺活檢病理(HE 10×10)：腺癌 CK5/6(-)、P63(-)、P40(-)、AE1/AE3(-)、CK7(-)、TIF1(-)、NapsinA(-)、Ki67(欠佳)、CD56(-)、Syn(-)。

圖2 第二周期全身化療前，復查胸部CT提示肺部病灶達部分緩解(PR)，右肺上葉前段病灶較前減小

圖3 第二周期全身化療前，復查胸部CT提示肺部病灶達部分緩解(PR)，右肺門病灶較前減小

圖4 第二周期全身化療前，復查胸部CT提示肺部病灶達部分緩解(PR)，肺部結節減少、減小

圖5 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，右側顳葉異常信號灶消失

圖6 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，左側額葉異常信號灶較前減小

圖7 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，大腦縱裂池左旁腦實質新發轉移灶

圖8 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，右側額葉異常信號灶消失

圖9 第五周期全身化療后復查頭顱MRI提示顱腦未見明確轉移瘤表現

討 論

20號外顯子插入突變是EGFR罕見突變，EGFR基因20外顯子插入突變的形式有64種，不同的插入位點及不同的插入片段都影響了對靶向治療的應答情況[1]。20號外顯子插入突變是非小細胞肺癌(NSCLC)中表皮生長因子受體EGFR基因的第三大系列突變，在世界上首次于2004年被報道[2]。有文獻指出[3-4]，20號外顯子插入突變約占NSCLC患者的2.3%，占所有EGFR突變NSCLC患者的4%～10%。突變插入的位置和大小變化很大，從3 bp～12bp不等，這可能是該突變患者對EGFR-TKIs的敏感性高度異質的原因。世界上已報道120余種EGFR基因20號外顯子框內插入突變氨基酸序列亞型，中國肺癌患者最常見的氨基酸序列亞型為 D770_N771insSVD ( 17.6%) 和 V769_ D770insASV (23.0%)[5]，而本病例氨基酸序列亞型為：V769_D770insSSV，即EGFR基因的第769位至770位氨基酸之間插入絲氨酸、絲氨酸、纈氨酸，突變豐度23.17%，臨床未見相關病例研究報道。

目前，絕大多數Ex20ins 氨基酸序列亞型( 除外A763_Y764insFQEA) 對第一代可逆性 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼靶向治療原發耐藥[6]。第二代 EGFR-TKI 治療攜帶 Ex20ins 的 NSCLC 患者的療效亦十分有限[7]。第三代不可逆性 EGFR-TKI 奧希替尼對 Ex20ins具有一定的敏感性，但目前并沒有大樣本數據結果[4]。Ex20ins 新藥，如波齊替尼和TAK-788有望成為Ex20ins的新的治療藥物[8-9]。

此類患者提示臨床一線醫生：肺癌合并腦轉移患者一線治療前，應全面評估可能存在的多基因突變情況，肺癌患者的一線治療選擇，應根據實際情況，制定個體化治療方案。EGFR Ex20ins 導致的氨基酸序列改變亞型眾多，明確基因分型有利于進一步判斷療效及預后。EGFR-TKI 聯合抗血管生成治療藥物，有協同增效作用，但對于 Ex20ins 型 罕見突變患者，是否EGFR-TKI、化療聯合抗血管生成治療能起到協同控制腫瘤的作用，也是值得探索的問題。