吲達帕胺治療高血壓療效與安全性的Meta分析

陳潤都，張梅

高血壓的主要癥狀為動脈血壓上升，病人若長期不對自身血壓進行有效控制，常導(dǎo)致心、腦等靶器官損傷。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β 受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑是臨床上治療高血壓最常用的傳統(tǒng)藥物種類。吲達帕胺可能是最常用的利尿劑，通常用于治療高血壓。除用于治療高血壓之外，心力衰竭病人在處于水鈉潴留狀態(tài)時給予吲達帕胺也可以使癥狀得到緩解。雖然既往關(guān)于吲達帕胺療效與安全性的隨機對照研究比較豐富，但還沒有這一方面的Meta 分析，故本次研究綜合了既往的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），并使用Meta分析方法進行綜合評價，得出的結(jié)果較好，希望能夠為日后臨床的科學(xué)用藥起到一定的參考作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準

1.1.1 研究類型

納入RCT，語言不限。

1.1.2 病人類型

符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）/國際高血壓聯(lián)盟（ISH）高血壓指南。排除以下病人：有急性心肌梗死病史、近期遭遇嚴重外傷或者大型手術(shù)及腦血管意外病人；繼發(fā)性高血壓；對吲達帕胺過敏者；妊娠高血壓病人。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組：吲達帕胺，對照組：安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

（1）收縮壓（Systolic blood pres?sure，SBP）；（2） 舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）；（3）藥物不良反應(yīng)（adverse reactions to drug，ADR）；（4）血鉀（Potassium）；（5）高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。

1.1.5 排除標(biāo)準

①重復(fù)發(fā)表文獻；②未充分地提供原始數(shù)據(jù)并且向其原作者索取原始數(shù)據(jù)無果；③動物試驗；④樣本量小于10例。

1.2 文獻檢索、篩選及資料提取檢索

EMbase、Co?chrane Library、Science Citation Index、PubMed、CBM、CNKI、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫。 檢索詞主要有以下幾項：“indapamide”“hypertension”“high blood pressure”“randomized controlled trial”等。檢索時間段截止到2019 年1 月。主要提取以下數(shù)據(jù)：研究所在時間、高血壓病人年齡、性別、樣本量、國籍，研究類型、干預(yù)措施、研究方法學(xué)質(zhì)量、結(jié)局指標(biāo)、原始數(shù)據(jù)等。整個過程均由兩名研究者各自獨立完成之后對結(jié)果進行比對；如有分歧，則協(xié)商解決。

1.3 文獻質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價主要參考改良版Jadad 評分量表，主要包括以下四個項目：（1）隨機數(shù)列（隨機方式正確2 分，沒有詳細闡述1 分，隨機方式錯誤0 分）；（2）分配隱藏（分配隱藏方式正確2 分，沒有詳細闡述1 分，分配隱藏方式錯誤0分）；（3）盲法（盲法實施正確2 分，沒有詳細闡述1分，盲法實施錯誤0 分）；（4）撤出與退出（有詳細闡述1 分，沒有詳細闡述0 分）。在4 分以上的研究可以視為質(zhì)量較高。

1.4 偏倚風(fēng)險評估

根據(jù)“Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊”的標(biāo)準，指標(biāo)的偏倚風(fēng)險可能性包括：HIGH RISK、UNCLEAR RISK、LOW RISK。LOW RISK：研究方法合理，說明偏倚風(fēng)險可能性小；HIGH RISK：未采取相應(yīng)的研究方法或者研究方法錯誤，偏移風(fēng)險較大；UNCLEAR RISK：研究方法的使用情況在文中沒有具體描述，偏倚風(fēng)險可能性難以評估；最后的結(jié)果呈現(xiàn)方式為偏倚風(fēng)險匯總表。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

我們在這次研究中主要使用了以下兩種軟件進行數(shù)據(jù)分析：（1）RevMan 軟件（5.3版本）；（2）Stata 軟件（14.0 版本）。通過

χ

檢驗以及

I

來判斷異質(zhì)性，如果異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型；反之則探索異質(zhì)性的來源，采用隨機效應(yīng)模型分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

符合納入排除標(biāo)準的RCT 一共有16 項，最終共納入2 757 例，試驗組1 381例，對照組1 376 例。所納入16 項RCT 的基本信息見表1。

表1 所納入16項隨機對照試驗（RCT）的基本信息

2.2 偏倚風(fēng)險評估

最終納入的16 項RCT 均描述了病人的基線信息，并且均使用了隨機分組。16 項研究隨機分組方案均明確；納入的RCT 的盲法實施較為準確；各研究數(shù)據(jù)報告均完整，未出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失及選擇性報道的情況。 納入研究的偏倚風(fēng)險見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險的匯總分析

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 SBP

13 項研究比較了SBP 變化，各研究間有異質(zhì)性（

P

<0.01），采用隨機效應(yīng)模型。差異有統(tǒng)計意義（

MD

=-13.43，95%

CI

：-16.27～-10.58，

P

<0.000 01）。見圖2。

圖2 吲達帕胺治療高血壓對收縮壓（SBP）的影響Meta分析森林圖

2.3.2 DBP

13項研究比較了舒張壓變化，見圖3。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

MD

=-8.11，95%

CI

：-10.83～-5.40，

P

<0.000 01）。

圖3 吲達帕胺治療高血壓對舒張壓（DBP）的影響Meta分析森林圖

2.3.3 ADR

有5篇文獻對ADR 發(fā)生率進行了研究，見圖4，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

OR

=0.72，95%

CI

：0.41～1.26，

P

=0.25）。

圖4 吲達帕胺治療高血壓對藥物不良反應(yīng)（ADR）的影響Meta分析森林圖

2.3.4 血鉀

9 項研究報道了試驗過程中的血鉀變化情況，見圖5。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

MD

=-0.47，95%

CI

：-0.60～-0.34），

P

<0.000 01）。

圖5 吲達帕胺治療高血壓對血鉀的影響Meta分析森林圖

2.3.5 高密度脂蛋白

3 項研究報道了試驗過程中的高密度脂蛋白變化情況，見圖6。差異有統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（

MD

=0.03，95%

CI

：0.03～0.03，

P

<0.000 01）。

圖6 吲達帕胺治療高血壓對高密度脂蛋白的影響Meta分析森林圖

2.4 異質(zhì)性分析

為了探索異質(zhì)性的具體來源，我們制作了Galbraith 星狀圖，結(jié)果見圖7，其中如果圓都分布在以上線和下線為界的區(qū)域內(nèi)，則可以作為同質(zhì)性的證據(jù)。

圖7 探索異質(zhì)性來源的Galbraith星狀圖

2.5 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析

為了探索發(fā)表偏倚的情況，我們制作了漏斗圖（圖8），未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。此外，應(yīng)用Stata14.0 軟件對發(fā)表偏倚進行Egger’s定量分析，得出

P

=0.174，提示沒有明顯的發(fā)表偏倚，見圖9。應(yīng)用Stata14.0 進行敏感性分析，如圖所示，其中每個圓點代表了去除此項研究之后剩余其他各項研究的合并結(jié)果，其偏離原可信區(qū)間越多，則證明此項研究對于整體結(jié)果影響越大，導(dǎo)致整體結(jié)果不穩(wěn)定。對納入研究逐一排除進行分析，發(fā)現(xiàn)除London2006一項研究之外，排除任一研究之后合并值與未排除此項研究時合并值均類似，表明研究結(jié)論是穩(wěn)定的，見圖10。

圖8 吲達帕胺治療高血壓的漏斗圖

圖9 發(fā)表偏倚風(fēng)險Egger分析圖

圖10 敏感性分析

3 討論

高血壓能夠危害心血管系統(tǒng)健康，對老年人的身體健康造成很大威脅，其發(fā)病率在我國逐年增加，帶給醫(yī)療系統(tǒng)巨大的負擔(dān)。長期高血壓病人如果不進行有效的控制，發(fā)展進入到疾病的后期，可導(dǎo)致腦卒中、腎功能不全、心力衰竭等嚴重疾病，長期積極控制血壓能夠防止并發(fā)癥的發(fā)生，而選擇正確的藥物在這個過程中十分重要。

利尿劑是一種經(jīng)典藥物，能夠降低血容量，減低心臟負荷，緩解高血壓。吲達帕胺屬于磺胺類利尿劑，同時具備利尿劑和CCB 類藥物的雙重作用。其對于包括高血壓在內(nèi)的心腦血管疾病誘因的影響在國內(nèi)外均有學(xué)者進行研究。Brodszky 等發(fā)現(xiàn)：吲達帕胺不僅可以防治高血壓，并且可以有效降低卒中風(fēng)險。Carey等也發(fā)現(xiàn)：吲達帕胺不但可以防治高血壓，并且可以在一定程度上改善心肌重塑。國內(nèi)也有研究表明：吲達帕胺能夠通過抑制遠端小管的重吸收功能從而調(diào)節(jié)水鈉潴留，并通過刺激前列腺素（prostaglandin，PG）合成、調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的鈣內(nèi)流以及降低血管對血管升壓素的敏感性，來抑制血管收縮，降低血壓。

本次Meta 分析提示，吲達帕胺能夠降低SBP 和DBP，且ADR 發(fā)生率低且癥狀較輕，主要表現(xiàn)為低血鉀、頭痛、頭暈等。雖然ADR 的發(fā)生率比較低，但也應(yīng)當(dāng)引起重視，盡量減少或避免ADR 的發(fā)生。本次Meta 分析結(jié)果也提示吲達帕胺具有一定的升高HDL 的作用，表明其對血脂的調(diào)節(jié)具有一定的作用。

然而，本次研究也存在著缺點和不足：（1）異質(zhì)性較高，異質(zhì)性可能來自不同的樣本量及樣本來源，不同的國家和地區(qū)，不同的發(fā)表年限等；（2）所納入的研究，雖然均是隨機對照試驗，但其中大多未提及具體分配隱藏方法，這會降低Meta 分析的準確性和可靠性；（3）盡管本次研究并未檢測到明顯的發(fā)表偏倚，但是由于陽性結(jié)果的研究更容易獲得發(fā)表，這可能導(dǎo)致藥物的有效性會被高估。盡管有上述不足，本次Meta 分析提供了一個全面的評估和強有力的證據(jù)，來支持吲達帕胺作為臨床治療高血壓的安全有效的藥物。