安羅替尼三線治療晚期轉移性非小細胞肺癌的近期療效及安全性分析

賈新立，郭銀謀，何世威，田秀嶺

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型，5年存活率不足20.0%，發生遠處轉移的晚期病人則更低。近幾年隨著抗血管生成和針對性驅動基因的治療，雖對晚期未進行手術治療的NSCLC 病人有一定臨床療效，但NSCLC 在中國仍然是致命性的癌癥。很少有病人能從三線治療中進一步提高總生存率，而多靶點抗血管生成藥物逐漸成為NSCLC 三線治療的重要選擇。2006年貝伐單抗作為抗血管生成藥首次被批準用于NSCLC 的治療，但針對抗血管生成藥物治療反應的預測因子還未有定論。安羅替尼是我國自主研發的一種新型口服藥，在體內和體外對多種實體腫瘤均具有一定的抗腫瘤活性，已被批準用于治療晚期NSCLC。本研究通過收集接受安羅替尼三線治療的晚期轉移性NSCLC，分析病人治療2個療程后的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性分析，收集2018年1月至2019年6月在商丘市第三人民醫院接受治療的晚期轉移性NSCLC病人37例，接受安羅替尼三線治療。納入標準：①確診為NSCLC；②預計生存時間長于3 個月；③Karnofsky 功能狀態（KPS）評分≥60 分；④未接受放療且全身至少有1 處病灶可用于影像學測量。排除標準：①伴有精神疾病不具有配合檢查能力的病人；②合并其他嚴重性疾病如嚴重心、腎功能不全的病人；③中央型肺癌或大咯血風險病人；④合并其他惡性腫瘤者。男性21 例，女性16 例，年齡（64.6±7.4）歲；病理類型：鱗癌、腺癌和其他類型分別有9例、24例和4例；臨床分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期17 例；基因突變狀態：EGFR 突變17 例，ALK 突變3 例。以往接受的治療方案有：順鉑聯合依托泊苷、順鉑聯合長春瑞濱、卡鉑聯合培美曲塞。病人及近親屬同意并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

1.2.1 安羅替尼服用方法

口服安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團，批號H20180004）12 mg/d，3周為1個治療療程，前2 周治療，第3 周停藥，以病人疾病進展或不耐受治療結束。病人在治療期間若出現Ⅲ級及以上的不良反應可將安羅替尼的劑量降至10 mg/d 或者8 mg/d，若出現嚴重Ⅳ級不良反應可立即停藥，給予對癥處理。2 個療程后通過影像學檢測評估治療療效。安羅替尼膠囊于2018 年6 月在中國上市，上市前接受治療的藥物，由廠家免費提供，與上市后藥品相同。

1.2.2 2 個療程后評估療效及KPS 評分

實體瘤療效評價標準分為：完全緩解（complete relief，CR）、部分緩解（partial relief，PR）、疾病穩定（stable dis?ease，SD）、疾病進展（progression disease，PD），客觀有效率（objectⅣe response rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CR+PR+SD）/總病例數×100%。KPS 評分評價病人的生活質量，生活質量與KPS 評分成正相關。

1.2.3 不良反應判定

根據國際腫瘤組織常見藥物毒副反應分級標準4.0 進行評測，分為0-Ⅳ度，統計病人治療期間的主要不良反應，主要包括中性粒細胞數減少、血小板降低、胃腸不良反應、乏力、血壓升高、蛋白尿、手足綜合征和肝損傷。

2 結果

2.1 近期療效分析

經安羅替尼治療2 個療程后，達到CR 病人0 例、PR 病人15 例、SD 病人13 例、PD病人9 例，ORR 為40.5%（15/37），DCR 為75.7%（28/37），近期療效評測為PD 的9 例病人更換其他治療方案，其他病人按照原方案繼續治療。

2.2 治療前后病人血清中癌胚抗原（CEA）水平和KPS 評分的變化

治療前病人血清中CEA 水平為（17.9±4.2）ng/mL，治療后CEA 水平為（12.6±3.5）ng/mL，兩組比較差異有統計學意義（

t

=3.925，

P

=0.002）。治療前病人的KPS 評分為（71.5±10.7）分，治療后KPS 評分為（76.8±11.4）分，兩組比較差異有統計學意義（

t

=5.517，

P

<0.001）。

2.3 治療期間的主要不良反應

病人治療2 個療程期間，主要發生的不良反應有中性粒細胞減少12（32.4%）例、血小板減少8（21.6%）例、胃腸反應5（13.5%）例、乏力6（16.2%）例、高血壓7（18.9%）例、蛋白尿4（10.8%）例、手足綜合征13（35.1%）例和肝損傷2（5.4%）例。除了高血壓1 例和手足綜合征2例出現Ⅲ～Ⅳ級的不良反應，其他均為I～Ⅱ級的不良反應。

2.4 病人臨床特點與療效的相關性分析

DCR 與病人的臨床分期和驅動基因表達相關，臨床分期Ⅲb 期DCR 病人所占比例90.0%，顯著高于臨床分期Ⅳ期DCR 病人58.8%，驅動基因陽性病人DCR 所占比例95.0%，高于驅動基因陰性DCR 病人所占比例52.9%。見表1。

表1 晚期轉移性非小細胞肺癌病人臨床特點與疾病控制率（DCR）的相關性分析/例（%）

3 討論

我國每年大約有600 多萬人死于肺癌，確診時大多數已處于晚期階段，生存率較低。在過去的十年中，通過靶向治療包括酪氨酸激酶抑制劑和免疫位點抑制劑的使用，使得晚期NSCLC 病人的總體生存率有所提高?？寡苌伤幬镌诙喾N實體腫瘤治療中發揮重要作用，包括肝細胞癌、結直腸癌癌和NSCLC。2014 年，歐洲藥品管理局批準了尼達尼布的使用，聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌。但是，此藥物并未獲美國食品和藥物管理局（美國FDA）的批準。幾種抗血管生成抑制劑，例如索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼進入第三階段實驗，但仍未獲得批準作為單獨使用或與化療藥物結合使用。

我國自主研制的多靶點藥物安羅替尼，對多種腫瘤增殖的相關激酶均具有抑制作用。其中，血管內皮生長因子是腫瘤新生血管中最重要的細胞因子，與其受體結合后可刺激下游信號通路轉導，從而促進內皮細胞增殖、分化和新生血管生成。在本研究中驅動基因陽性的病人均有靶向藥物治療史，病人耐藥或不耐受，然后接受安羅替尼3 線治療。研究結果顯示，治療2 個療程后ORR 為40.5%顯著高于Zhou 等研究報道的ORR 9.2% ，而本研究的DCR 為75.7% 與之81.0% 相近，ORR 差異較大可能跟本研究收集的樣本量太低有關。本研究中，病人治療2 療程后KPS 評分與治療前相比有所提高，提示病人的生活質量有所改善。與治療前相比，治療后血清CEA 水平顯著降低，間接表明安羅替尼可抑制晚期NSCLC 病人的腫瘤進展。治療后出現的Ⅰ～Ⅱ級不良反應給予對癥處理后緩解，并繼續原方案治療；出現Ⅲ～Ⅳ級不良反應的病人除了給予相應處理外，將安羅替尼的使用劑量減至10 mg，隨后不良反應均有所改善。進一步分析表明，病人的治療療效與臨床分期、基因突變相關，即臨床分期Ⅲb 期和驅動基因陽性病人的療效顯著優于臨床分期Ⅳ期、驅動基因陰性病人，此結果提示對于有基因檢測突變點的病人受益較多。同時，Wang等研究結果顯示，在接受安羅替尼治療的病人中，有EGFR-TKI 靶向治療史的病人可顯著改善OS和PFS 與本研究結果相似。此外，安羅替尼為口服靶向藥物，服用簡單方便，病人易于接受且依從性較好。

綜上所述，安羅替尼三線治療晚期轉移性NSCLC 可降低CEA 水平，DCR 較高，Ⅲ-Ⅳ級的不良反應較少，值得在臨床上推廣。