載藥微球經動脈化療栓塞術與常規經動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌效果及安全性的meta 分析

曹 博 張光文

1.新鄉醫學院第一臨床學院，河南新鄉 453000；2.新鄉醫學院第一附屬醫院感染疾病科，河南新鄉 453000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的消化系統惡性腫瘤，在全世界范圍內，HCC 是第六大常見癌癥，也是第三大癌癥死因[1-2]。肝炎病毒感染是引發HCC 的主要因素，糖尿病、肥胖和代謝紊亂也與HCC 有關[3]。HCC 惡性程度高，進展迅速，大多數患者在最初診斷時已經處于中晚期，失去手術機會。經動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）是HCC 常用的非手術治療方法，可以提高患者的整體生存率[4]。目前TACE 主要有兩種，分別為常規經動脈化療栓塞（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）與載藥微球經動脈化療栓塞（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）。DEB-TACE 基于載藥微球的使用，在目標病變內緩慢釋放細胞毒性藥物，可以減少全身藥物循環產生的相關毒性，研究[5-6]顯示，DEB-TACE 能提高腫瘤緩解率、減少并發癥，但是目前兩種治療方法的臨床效果還存在爭論。本研究將評估DEB-TACE 和cTACE治療中晚期肝癌的有效性及安全性，為臨床決策提供支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMbase、Cochrane library 和中國知網、萬方、維普數據庫中有關cTACE 和DEB-TACE治療中晚期肝癌的文獻，檢索時間為建庫至2020 年6 月，文獻語種為中英文，主題詞與自由詞結合。英文檢索詞：hepatocellular carcinoma、liver cancer、HCC、transarterial chemoembolization、TACE、drug-elutingbeads transcatheter arterial chemoembolization、DEB-TACE；中文檢索詞：肝癌、肝細胞癌、肝動脈化療栓塞、載藥微球、藥物洗脫微球、微球栓塞。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②經放射學、病理學確診的中晚期肝癌患者，失去手術機會或不愿手術；③根據是否采用DEB-TACE 治療分為對照組和觀察組，其他治療一致；④研究結果包含疾病控制率、生存率、不良反應率指標之一。

排除標準：①綜述、薈萃分析、病例報告、會議摘要、動物研究；②不滿足結局觀察指標；③重復發表或數據雷同的文獻。

1.3 資料提取與文獻質量評估

由2 名研究者獨立檢索數據庫，提取文獻資料，如有爭議則與第三方協商解決。提取的信息包括：文獻作者及發表時間、樣本量、Child-Pugh 分級、干預措施、結局指標、質量評價情況等。使用Cochrane 偏倚風險圖評估文獻質量。

1.4 統計學方法

meta 分析的指標為治療后的疾病控制率、1 年生存率、2 年生存率及不良反應發生率。依據改良實體瘤療效評價標準[7]分析疾病控制率（disease control rate，DCR），包括治療后的完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率之和。

Stata 15.1（Stata Corporation，USA）軟件分析，計數資料選用OR 值表示并給出95%CI，采用I2和χ2評價異質性，以P <0.05 時認為差異有統計學意義。當I2＜50%，認為文獻異質性小，應用固定效應模型分析；當I2≥50%，認為文獻異質性大，應用隨機效應模型分析。應用森林圖評估治療效果，采用漏斗圖評估偏倚風險。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

共檢出文獻1395 篇，最終納入13 項[8-20]RCT 研究，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻特征及文獻質量評價

13 項[8-20]RCT 研究共納入1478 例患者，其中DEB-TACE 組727 例，cTACE 組751 例，見表1。對納入的研究應用Cochrane 偏倚風險評估工具進行文獻質量評價，結果顯示文獻整體質量較高，見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

2.3 meta 分析結果

2.3.1 兩組治療后DCR 比較 6 項[8,10,12,14-15，20]研究比較DCR，其中I2=0.0%，P=0.510，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示DEB-TACE 組治療后DCR 高于cTACE 組，差異有統計學意義（OR=2.18，95%CI：1.49～3.19，P ＜0.001）。見圖3。

圖3 兩組治療后疾病控制率比較森林圖

2.3.2 兩組1 年生存率比較 6 項[10,12-13,15,18-19]研究比較1 年生存率，其中I2=0.0%，P=0.889，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示DEBTACE 組1 年生存率高于cTACE 組，差異有統計學意義（OR=1.91，95%CI：1.32～2.75，P=0.001）。見圖4。

圖4 兩組1 年生存率比較森林圖

2.3.3 兩組2 年生存率比較 5 項[9-11,16,18]研究比較2 年生存率，其中I2=19.1%，P=0.293，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示DEBTACE 組2 年生存率高于cTACE 組，差異有統計學意義（OR=1.70，95%CI：1.16～2.50，P=0.006）。見圖5。

圖5 兩組2 年生存率比較森林圖

2.3.4 兩組不良反應發生率比較 7 項[8-9,11,13-14,17-18]研究比較不良反應發生率，其中I2=47.4%，P=0.077，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示兩組不良反應率比較，差異無統計學意義（OR=0.74，95%CI：0.53～1.02，P=0.068）。見圖6。

圖6 兩組不良反應發生率比較森林圖

2.4 偏倚風險評估

使用漏斗圖評估偏倚風險，選取DCR 數據進行評估，結果顯示圖像左右兩側基本對稱，提示各文獻無顯著的發表偏倚（P ＞0.05）。見圖7。

圖7 發表偏倚漏斗圖

3 討論

目前DEB-TACE 與cTACE 兩種方法治療中晚期肝癌的效果及安全性仍存在爭議，Yang 等[21]meta分析結果顯示，接受DEB-TACE 治療的患者DCR、無進展生存期與cTACE 治療的患者比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），但DEB-TACE 治療的患者明顯降低了乏力、感染、發熱等不良事件的發生率。Han 等[22]的研究結果顯示經DEB-TACE 治療的患者有更高的DCR 和3 年生存率，DEB-TACE 比cTACE 有更好的生存獲益，而兩者之間的安全性比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。本研究共納入13 項[8-20]RCT 研究，比較兩種方法治療中晚期肝癌的效果及安全性，結果顯示DEB-TACE 治療中晚期肝癌的效果優于cTACE，安全性不劣于cTACE。

栓塞后綜合征（postembolization syndrome，PES）是DEB-TACE 最常見的不良反應，包括轉氨酶異常、發熱、消化道癥狀等[23]，與術后組織缺血缺氧及壞死物質吸收有關。Huppert 等[24]指出PES 的程度和持續時間取決于TACE 影響的范圍以及應用栓塞材料的數量。目前已經應用直徑40 μm 的微球進行DEBTACE，可以進入更小的腫瘤供血血管，促進靶組織的壞死，減少副作用[25]。研究顯示，采用40 μm 載藥微球行DEB-TACE 的嚴重不良事件發生率為10.64%，其中PES 發生率為8.51%，使用較小尺寸的微球可以降低并發癥的發生率[26]。DEB-TACE 和cTACE 誘發的局部組織缺血缺氧作用可引起促血管生長因子高表達，其對腫瘤復發和生長具有潛在影響，Schicho 等[27]研究顯示DEB-TACE 造成血漿血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平上升的程度小于cTACE，可能因為cTACE 使用的碘油無法完全栓塞血管，會引起缺血再灌注，導致VEGF 高表達，而DEB-TACE 能完全栓塞血管，不會促進缺血組織的再灌注。

本研究分析了兩種治療方式的腫瘤控制率、生存率及不良反應發生率，但各項研究評估腫瘤反應及隨訪終點的時間不一致，可能造成分析結果差異。考慮多數研究隨訪時間過短，未提供足夠的遠期生存率結果，未能分析兩種治療方式的遠期生存率差異。本研究中DEB-TACE 組載藥微球直徑大小不等，裝載藥物不一致，cTACE 組在藥物使用上也存在差異，可能存在未知的混雜因素。本研究結果顯示DEB-TACE 的治療效果優于cTACE，治療安全性不劣于cTACE。未來需要納入更高質量的研究，對兩種治療方法的效果及安全性進行進一步評估。