中醫藥治療肝胃不和型胃食管反流病的用藥規律研究

徐景新 陳宏慈

湖北中醫藥大學中醫臨床學院，湖北武漢 430065

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD），根據癥狀中醫將其歸為“吐酸、吞酸”，臨床分為糜爛性食管炎、非糜爛性GERD、Barrett 食管三類[1]。GERD 患病率正逐年增加[2]，有研究[3]認為GERD與抑郁癥有顯著關聯，提示肝氣郁結與GERD 病因密切。有網絡分析顯示，肝胃不和在GERD 證型中占比最高[4]。臨床上采用質子泵抑制劑療法，有增加社區獲得性肺炎的風險，不宜長期使用[5]。因其難根治性及與情緒的密切關聯，GERD 極易復發，因此中醫“疏肝和胃”法更適合其慢性難治性特征。本研究旨在分析現代中醫治療肝胃不和型GERD 的用藥規律，探討中醫藥治療該病的用藥思路及理論依據。

1 資料與方法

1.1 方劑來源

在中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫中，將“胃食管反流”“吐酸”“肝胃不和”等作為主題詞搜索，時間為2010 年1 月至2020 年12 月。

1.2 診斷標準

參照中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會制訂的《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見（2017 年）》[6]肝胃不和證的診斷標準。

1.3 納入標準

①數據來自臨床病例；②符合GERD“肝胃不和”證診斷標準；③符合隨機對照分組；④差異有統計學意義，文獻結論明確有療效。

1.4 排除標準

①數據來自經驗方，未經臨床對照分析；②包含其他治療手段，如針灸、中成藥等；③重復的中藥組方。

1.5 藥物名稱規范化

依據《中華人民共和國藥典》[7]2020 版對中藥藥名進行規范，如“烏賊骨”統一為“海螵蛸”，“大貝”統一為“浙貝母”等。

1.6 資料處理與數據分析

將整理后的方劑錄入“中醫傳承計算平臺v 3.0”，運用數據管理和分析模塊，對納入的108 首中藥復方進行中藥“四氣”“五味”“歸經”“功效類別”“藥物頻次”“關聯規則”“聚類分析”的統計分析。

2 結果

從檢索庫中共檢索出939 篇文獻，收集方劑227 條，剔除相同組方后，最終納入方劑108 條。

2.1 用藥屬性分析

2.1.1 藥物“四氣”分析 治療GERD 中藥“四氣”以“寒”（366 次，37.20%）、“溫”（362 次，36.79%）居多，使用頻次984 次。見圖1。

圖1 四氣統計雷達圖

2.1.2 藥物“五味”分析 治療GERD 藥物以“苦”味（654 次，37.05%）和“辛”味（568 次，32.18%）居多，使用頻次共1765 次。見圖2。

圖2 五味統計雷達圖

2.1.3 藥物歸經分析 治療GERD 藥物主要歸“脾”（767 次，25.07%）、“肺”（560 次，18.67%）、“胃”（504 次，16.47%）、“肝”（425 次，13.89%），使用頻次共3060 次。見圖3。

圖3 歸經統計雷達圖

2.1.4 藥物功效分析 治療GERD 藥物主要為“理氣藥”（234 次，24.15%）及“補虛藥”（232 次，23.92%），使用頻次共969 次。見圖4。

圖4 功效頻次統計

2.2 用藥模式分析

2.2.1 藥物頻率分析 108 首治療GERD 組方共使用中藥122 味，頻次共計1195 次，柴胡頻數最高（85 次）；頻數≥20 次的中藥共18 味。見表1。

表1 高頻藥物頻數、頻率

2.2.2 高頻藥物組合分析 將整理后的方劑錄入中醫傳承輔助平臺進行組方規律挖掘，在“關聯分析”中，將支持度設為30（約整體數據的27%），再按其頻次進行降次排序，得到柴胡-白芍、白芍-半夏、柴胡-甘草等20 個組合，共由8 味中藥組成，即柴胡、白芍、半夏、甘草、枳殼、陳皮、香附、黃連。常用藥對有“柴胡，白芍”“白芍，半夏”等，常用的3 味藥組合有“甘草，白芍，枳殼”“柴胡，白芍，枳殼”。見表2。

表2 高頻藥物組合

2.2.3 關聯分析 在“關聯分析”中，將置信度設為0.75，在“規則分析”中對上述藥物組合進行分析得到相關規則系數17 條，其中“甘草->柴胡”“白芍，陳皮->柴胡”關聯系數較高。見表3。

表3 支持度≥30 條件下藥物組合頻次

2.3 聚類分析

2.3.1 核心組合分析 將k（聚類個數）設為“3”，進行無監督熵聚類，可得到3 個具體核心類方組成。見表4。

表4 新核心組方及頻數

2.3.2 常用中藥網絡展示 基于“方劑聚類分析圖”，得出1 個新核心方的網絡展示。復雜網絡分析顯示新核心方“柴胡、甘草、白芍、半夏、枳殼、香附、陳皮、枳實、黃連、海螵蛸”是以“柴胡疏肝散”為核心方進行加減。胃氣上逆，加旋覆花降逆止嘔；脾虛，加白術、茯苓、黨參健脾益氣；痞滿，加厚樸消痞除滿；胃脹嚴重，加延胡索理氣止痛；煩躁易怒，加郁金疏泄肝火；胃寒，加吳茱萸散寒止嘔。見圖5。

圖5 肝胃不和型胃食管反流病的常用藥網絡展示

3 討論

肝胃不和型GERD 病因多為情志內傷、飲食無節，或外感邪氣，“惱怒憂郁，傷肝膽之氣，乘胃克脾，遂成酸水浸淫之患矣”[8]；“胃中泛酸，嘈雜有灼熱感，多因肝氣犯胃”[9]；肝失疏泄，從而胃失和降，濁氣上逆，發為本病[10]；“然總是木氣所致，若非木氣，即寒、即熱、即怫郁，亦不酸，以酸為木氣也”[11]。都指出病因雖多，但究其根本仍為“本虛標實”，因脾胃虛弱，致外感內傷可乘虛而入，或肝氣犯胃，致該病往往寒熱錯雜，因寒致熱，因虛致實。

通過平臺分析得出的結果與上述觀點基本一致：常用藥藥性以“寒、溫”居多，且偏“苦、辛”，大多歸“肺、脾、肝”經，多以理氣藥和補虛藥為主，“柴胡、枳殼、陳皮、黃連、白術、茯苓”等多為疏肝行氣、健脾燥濕之藥。由于脾胃虛弱，土壅木郁，致肝氣郁結，肝胃不和；又可因外感邪氣、寒熱客胃、飲食不節，出現寒濕或濕熱蘊于中焦，引發胃脹、反酸、噯氣等癥狀。“苦”降逆下氣，“辛”能散能行，皆使壅滯的肝胃之氣運行通暢，由于虛實夾雜，應做到“行”與“補”的平衡，理氣同時也注意虛為本質，重視對脾胃的調養，補脾益氣。

通過平臺聚類分析得出3 個新方，方1 中柴胡疏肝解郁，香附理氣止痛，白芍柔肝止痛，二藥共助柴胡解肝經之郁，陳皮、枳殼理氣行滯，甘草調和諸藥。全方疏肝行氣，兼行氣止痛之效[12]。脾為氣機樞紐，脾主升，肝主降，升降失常，則清氣不升，濁氣不降，故見中焦痞滿、寒熱錯雜、反酸噯氣。方2 針對寒熱夾雜證，用半夏辛溫除痞降逆、黃連性苦寒泄熱開痞，二藥搭配意“辛開苦降”；枳實寬中行滯，大棗、茯苓益氣健脾，全方寒熱互用、苦辛并進、補瀉兼施[13]，來調節因虛致實的GERD。GERD 患者的血清胃泌素、胃動素、P 物質水平低于健康人群，而血清血管活性腸肽水平明顯高于健康人群[14]。“半夏”可提高胃泌素、胃動素、P 物質水平，降低血管活性腸肽水平，從而提高食管下括約肌壓力，減少胃酸反流[15]。方3 中海螵蛸制酸止痛，有抑制胃酸分泌和抑制胃內容物反流的作用[16]；黃芩清降胃火，且對幽門螺桿菌體外抗菌活性的作用顯著[17]，與吳茱萸相配可用于肝胃郁熱不和所致嘔吐吞酸、噯氣口干等癥[18]。

由于食道抗反流屏障功能下降，引起食管黏膜炎癥及胃、十二指腸功能失常，胃內容物和壓力增加，致胃擴張造成反流[19]，所以抑制胃酸分泌及提高食道下端括約肌功能、增加胃的正向蠕動是治療GERD 的關鍵[20]。柴胡中的皂苷可刺激腸道平滑肌，抑制胃酸分泌；白芍有抗抑郁、調節胃腸道作用[21]，且對酸引起的扭體反應有明顯鎮痛作用；半夏主要成分中的茴香腦、檸檬醛、1-辛烯等可抑制神經中樞而鎮吐，并可通過調節5-羥色胺的表達而緩解抑郁相關癥狀[22]；枳殼主要含黃酮類，可推動胃運動及胃排空[23]；香附主要成分為揮發油，有抑制腸管收縮作用[24]；黃連的主要成分小檗堿，可抗胃潰瘍及胃酸的分泌[25]；陳皮含揮發油、黃酮等，實驗證實陳皮有抑制家兔十二指腸的自發活動；海螵蛸中的碳酸鈣能中和胃酸，促進潰瘍面愈合[26]。現代醫學研究提示，柴胡疏肝散加味治療GERD肝胃不和證具有增加胃腸蠕動、促進胃排空及抗抑郁作用[27]。因此這3 個新的核心處方可作為臨床醫師的參考方向。

本研究運用數據挖掘技術對肝胃不和型GERD用藥規律進行探討，提示疏肝和胃、補益脾胃為根本治法。基于用藥屬性分析，了解到臨床針對此類疾病使用藥物的四氣五味、功效歸經。基于關聯規則分析，可得出高頻藥物及常用藥組合；基于無監督的熵聚類算法可看出藥物核心組合，將其提煉后可用于臨床。不足之處是數據挖掘得出的結論不能看出藥物的制法和品種，由于每個人體質不盡相同，臨床上需根據具體情況進行方藥調整。因此，不可拘泥于此結論，還需根據具體病情加以參考。