加味地黃飲子聯合西醫常規療法治療非癡呆型血管性認知功能障礙腎虛痰阻證臨床研究

劉占國，程文靜，宋國紅，張茜茜，劉冰，劉桂芳，王登芹

加味地黃飲子聯合西醫常規療法治療非癡呆型血管性認知功能障礙腎虛痰阻證臨床研究

劉占國1，程文靜2，宋國紅3，張茜茜3，劉冰3，劉桂芳3，王登芹3

1.濟寧市中醫院，山東 濟寧 272200；2.濟寧市第一人民醫院，山東 濟寧 272011； 3.濟寧醫學院臨床醫學院，山東 濟寧 272000

觀察加味地黃飲子聯合西醫常規療法治療非癡呆型血管性認知功能障礙腎虛痰阻證的臨床療效，及對認知功能、炎癥因子水平的影響。采用隨機數字表法將80例患者分為治療組和對照組各40例。2組均予西醫常規療法治療。對照組在常規療法基礎上予尼莫地平片，30 mg/次，3次/d，口服。治療組在對照組基礎上予加味地黃飲子，每日1劑，每日2次，口服。2組均1個月為1個療程，連續治療3個療程。評價2組臨床療效，觀察2組治療前后中醫證候積分、簡易精神狀態量表（MMSE）評分、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、Blessed-Roth行為量表（BBS）評分，檢測白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，監測2組安全性指標及不良反應。治療組中醫療效總有效率為75%（30/40），對照組為5%（2/40），2組比較差異有統計學意義（＜0.05）。與本組治療前比較，治療組治療后中醫證候積分明顯下降，MMSE評分、MoCA評分明顯提高，BBS評分明顯下降，差異均有統計學意義（＜0.01）；2組治療后比較，治療組中醫證候積分低于對照組，MMSE評分、MoCA評分高于對照組，BBS評分低于對照組，差異均有統計學意義（＜0.05）。與本組治療前比較，2組治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯下降（＜0.01）；2組治療后比較，治療組IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯低于對照組（＜0.05）。2組安全性指標未見異常，均未發生明顯不良反應。加味地黃飲子聯合西醫常規療法治療非癡呆型血管性認知功能障礙腎虛痰阻證療效顯著，可明顯改善患者臨床表現，抑制炎癥反應，改善認知功能。

加味地黃飲子；非癡呆型血管性認知功能障礙；腎虛痰阻證；炎癥反應；臨床研究

非癡呆型血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）是血管性癡呆（vascular dementia，VD）的早期階段，但其對認知功能的損害廣泛。該病起病隱襲，大多數患者未得到及時識別和關注，最終發展為VD。VCIND患者為癡呆最佳防控窗口人群，若能得到更多關注，則有機會延緩其向VD進展。炎癥反應是VCIND的關鍵環節，多種炎癥因子介導的炎癥反應加快向VD的轉化進程[1]。減輕炎癥反應則可改善VCIND患者認知功能，延緩進展。VCIND屬中醫學“呆證”范疇。腎虛髓虧、痰濁內阻為VCIND常見證型[2]。地黃飲子源自《圣濟總錄》，具有滋腎陰、補腎陽、益精填髓、化痰開竅醒神之功[3]。眾多研究表明，地黃飲子在防治血管相關性認知功能障礙方面療效顯著[4]。本研究在西醫常規療法基礎上，采用加味地黃飲子治療VCIND腎虛痰阻證，觀察其療效及對認知功能、炎癥因子的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月－2020年9月濟寧市中醫院腦病科住院VCIND腎虛痰阻證患者80例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各40例。2組性別、年齡、受教育年限、合并疾病等一般資料比較差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經濟寧市中醫院倫理委員會審批（2019-002-01）。

表1 VCIND腎虛痰阻證患者一般資料2組比較

項目治療組（40例）對照組（40例） 性別（例） 男2626 女1414 年齡（±s，歲）61.03±7.2561.22±7.44 受教育年限（±s，年）10.82±3.6510.75±3.55 合并疾病[例（%）] 腦梗死35（87.5）37（82.5） 腦出血 5（12.5） 3（ 7.5） 高血壓31（77.5）32（80.0） 糖尿病28（70.0）26（65.0） 高脂血癥33（82.5）34（85.0）

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]及《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[6]制定腎虛痰阻證辨證標準。主癥：①智能減退；②腰酸腿軟；③頭重如裹。次癥：①倦怠思臥；②納呆脘脹；③肢體困重；④痰多吐涎；⑤思維遲鈍；⑥腦轉耳鳴；⑦神情淡漠。舌脈：舌體胖大或有齒印，苔白膩，脈沉細弱或濡沉弦遲。符合主癥①②或①③，且符合次癥4條及以上者，結合舌脈即可明確辨證。

1.2.2 西醫診斷標準

參照《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[7]制定西醫診斷標準。存在認知損害但未達到癡呆標準；臨床有血管性腦損害證據；認知損害主要由血管性腦損害引起；認知損害的發生和階梯式進展及波動與腦血管事件關系密切。

1.3 納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡40～80歲；③有腦血管病病史；④蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[8]評分＜26分；⑤漢密頓抑郁量表（HAMD）[9]評分＜8分，除外抑郁癥；⑥Hachinski缺血量表[10]評分≥7分；⑦患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①無受教育背景，書寫、閱讀困難者；②小學文化水平而簡易精神狀態量表（MMSE）[11]評分≤20分或中學及以上文化水平而MMSE評分≤24分者[12]；③合并其他影響認知功能的疾病者，如帕金森病、癲癇、精神疾病、酒精中毒、多系統萎縮；④合并心、肝、腎功能或其他系統功能不全者；⑤近3個月服用可影響認知功能的藥物者；⑥對本研究涉及藥物過敏者。

1.5 治療方法

根據《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[7]，2組腦出血患者予調脂、降壓等控制危險因素治療，其他患者予抗血小板聚集、調脂、控制血糖及血壓等西醫常規治療。對照組在西醫常規療法基礎上予尼莫地平片（30 mg/片，拜耳醫藥保健有限公司，批號BJ55741），30 mg/次，3次/d，口服。治療組在對照組基礎上予加味地黃飲子，藥物組成：生地黃9 g，熟地黃9 g，酒萸肉9 g，麥冬9 g，五味子12 g，石斛12 g，酒蓯蓉10 g，巴戟天10 g，黑順片（先煎）6 g，桂枝9 g，石菖蒲10 g，益智仁12 g，郁金12 g，茯苓12 g，制遠志12 g，木香12 g，天麻10 g。濟寧市中醫院中藥房提供顆粒劑。每日1劑，每日2次，口服。2組均1個月為1個療程，連續治療3個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候評分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]于治療前后對2組進行中醫證候評分。中醫主癥、次癥、舌脈按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。各項得分之和即為中醫證候積分。

1.6.2 簡易精神狀態量表評分

于治療前后對2組進行MMSE評分[11]，包括定向力、即刻記憶、注意力和計算力、延遲記憶、語言功能（命名、復述、理解指令）及結構模仿視空間共6個方面。總分30分，得分越高表明認知功能越好。

1.6.3 蒙特利爾認知評估量表評分

于治療前后對2組進行MoCA評分，其對早期輕度認知損傷的敏感度顯著高于MMSE[8]。MoCA評分包括視空間與執行功能、抽象思維、記憶力、延遲回憶、注意力、語言能力、定向力、命名8個認知領域，通過11個檢查項目立體評估患者認知功能。滿分30分，≥26分為正常，得分越低表明認知功能損害越嚴重。

1.6.4 Blessed-Roth行為量表評分

于治療前后對2組進行Blessed-Roth行為量表（BBS）[13]評分。BBS可整體評估患者過去6個月內的生活能力、日常習慣和個性改變，在一定程度上反映患者認知能力，在評估社會交往能力及獨立性方面作用更為突出。包括生活能力、日常習慣和個性改變三大項，21個小項，總分27分，評分越高表明認知功能下降越明顯。

1.6.5 炎癥因子

于治療前后晨起抽取2組患者空腹靜脈血4 mL，ELISA檢測白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。嚴格按照試劑盒（上海臻科生物科技有限公司）說明操作。

1.6.6 安全性指標

于治療前后檢測患者血、尿、糞常規，心電圖，心肌酶譜，肝、腎功能，凝血功能。記錄研究過程中可能出現的不良反應。

1.7 中醫療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]制定中醫療效標準。臨床痊愈：癥狀、體征消失，或基本消失，積分減少率≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，95%＞積分減少率≥70%；有效：癥狀、體征好轉，70%＞積分減少率≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，積分減少率＜30%。積分減少率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 2組治療前后中醫證候積分比較

與本組治療前比較，治療組治療后中醫證候積分明顯下降（＜0.01）；2組治療后比較，治療組中醫證候積分明顯低于對照組（＜0.05）。見表2。

表2 2組VCIND腎虛痰阻證患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，#＜0.05

2.2 2組治療前后認知功能量表評分比較

與本組治療前比較，治療組治療后MMSE評分、MoCA評分明顯提高，BBS評分明顯降低，差異均有統計學意義（＜0.01）；2組治療后比較，治療組MMSE評分、MoCA評分明顯高于對照組，BBS評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義（＜0.05）。見表3。

表3 2組VCIND腎虛痰阻證患者治療前后認知功能量表評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，#＜0.05

2.3 2組治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯下降（＜0.01）；2組治療后比較，治療組IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯低于對照組（＜0.05）。見表4。

表4 2組VCIND腎虛痰阻證患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，ng/L）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，#＜0.05

2.4 2組中醫療效比較

治療組總有效率為75%（30/40），對照組為5%（2/40），2組比較差異有統計學意義（＜0.05）。見表5。

表5 2組VCIND腎虛痰阻證患者中醫療效比較（例）

組別例數臨床痊愈顯效有效無效 治療組40003010 對照組4000 238

2.5 2組安全性評價

2組治療前后血、尿、糞常規及心電圖、心肌酶譜、肝腎功能、凝血功能均未見異常，2組患者未見明顯不良反應。

3 討論

2002年，研究者提出了VCIND概念[14]，國內相關研究正在逐步形成體系，但至今尚未給出完整明確定義。Gorelick[15]將VCIND視為初始的認知損害，多表現為認知域功能受損，獨自生活能力正常，為了維持獨立生活能力需付出更多努力措施。本病發病初期病情輕微，癥狀隱匿，主要表現為記憶力、定向力、注意力和執行力輕度下降，難以被患者本人和周圍人發現。VCIND是VD的預警信號，亦是防控VD的最佳時期，如未能早期識別和干預，認知能力將不可逆轉地下降，最終發展為VD。炎癥反應深度參與了本病的發生及進展，腦脊液IL-6可能是VD的生物學標志，可直接誘導炎癥級聯反應，提高趨化因子表達而聚集眾多炎癥因子以產生炎癥反應[16]。腦缺血再灌注損傷后，腦內TNF-α表達迅速增加，TNF-α可調控N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體表達以降低NMDA興奮性突觸后電流，使海馬功能下降，記憶力受損[17]。TNF-α在腦缺血性損傷中可增加血腦屏障通透性、促進血管炎癥反應、加速細胞凋亡，損傷認知能力[18]。腦細胞損傷后可觸發炎癥反應，炎癥因子可誘導產生具有炎癥趨化作用的IL-8，進一步加重炎癥反應，加速神經元凋亡，不斷侵蝕損害認知力[19]。因此，削弱炎癥因子導致的“瀑布效應”是延緩甚至逆轉VCIND的基礎。

《雜病源流犀燭?中風源流》有“中風后，善忘”，葉天士《臨證指南醫案》有“中風初起，神呆遺尿，老人厥中顯然”。VCIND病位在腦，屬本虛標實之證。腎者，封藏之本，主骨生髓，髓上聚于腦。腎虛則不能生精化髓，腦髓漸空；腎精虧虛，無以滋養后天，脾胃漸弱，水谷津液化生乏源，精髓無以充養，髓減腦消，神失所主；脾腎失調，津液失運，痰濁內生，清陽不升，腦絡痹阻，蒙蔽清竅，敗壞腦髓形體，神機失用，周而復始，終成本病。《醫林改錯》言“高年無記性者，腦髓漸空”。《醫學心悟》有“腎主智，腎虛則智不足”，表明腎精虧虛是本病的基礎。《景岳全書》有“痰迷心竅則遇事多忘”，《丹溪心法?健忘》指出“健忘，精神短少者多，亦有痰者”，《石室秘錄》載“痰勢最盛，呆氣最深”，均闡述了癡呆與痰濁密切相關。可見，腎虛髓虧為致病之本，痰濁內阻為致病之標。本病頑固膠著，纏綿難愈，故滋腎填髓、化痰祛瘀為阻止本病進一步發展的關鍵節點；補元氣、填精髓以治其本，化痰濁、祛瘀滯以治其標，標本兼治，腎中精氣充足，化髓不竭，痰濁得清，脈絡暢通，神機得明，氣血清朗，神機靈運。

加味地黃飲子以熟地黃、生地黃、酒萸肉滋補腎陰，酒蓯蓉、巴戟天溫壯腎陽，共為君藥；借黑順片、桂枝辛熱之性溫養下元、攝納浮陽，麥冬、石斛、五味子補腎養肺，金水相生，壯水濟火，均為臣藥；制遠志與石菖蒲、茯苓合用，開竅化痰，交通心腎，是為佐藥。郁金、木香、天麻三者聯用活血行氣、散郁通絡，益智仁溫陽、暖脾、益智。全方陰陽并補，上下同治，治本治下，共奏益精填髓、化痰開竅之功。地黃飲子可通過調節腦組織中的超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平而減輕氧化應激損傷，從而改善認知功能[20]。宋琳[21]研究表明，地黃飲子可阻斷炎癥反應對海馬神經元的傷害，其機制與下調TNF-α及IL-1β的過度表達、抑制小膠質細胞增殖有關。熟地黃可通過提高腦組織抗氧化酶活性，抑制β-半乳糖酶表達，從而提高學習記憶能力[22]。程小明等[23]研究發現，酒萸肉改善認識能力的機制可能與其提高SOD活性、增加乙酰膽堿含量有關。

綜上所述，加味地黃飲子聯合西醫常規療法可減輕VCIND腎虛痰阻證患者臨床癥狀，改善認知功能，在一定程度上延緩VCIND向VD進展，其機制可能與降低IL-6、IL-8、TNF-α水平，抑制炎癥反應有關。

[1] SHEN X N, LU Y, TAN C, et al. Identification of inflammatory and vascular markers associated with mild cognitive impairment[J]. Aging (Albany NY),2019,11(8)：2403-2419.

[2] 付善玉,徐云龍,趙建軍.填精益髓解毒法論治血管性認知障礙[J].長春中醫藥大學學報,2016,32(1)：58-60.

[3] 張秀芬,王思夢,白建英,等.經典名方地黃飲子的古代文獻考究[J].中國實驗方劑學雜志,2020,26(14)：59-64.

[4] 謝寧,劉艷麗,宋琳,等.地黃飲子的實驗研究進展[J].中華中醫藥學刊,2015,33(12)：2823-2825.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京：中國醫藥科技出版社,2002：91-99.

[6] 田金洲,韓明向,涂晉文,等.血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準[J].北京中醫藥大學學報,2000,23(5)：16-24.

[7] 中國醫師協會神經內科分會認知障礙專業委員會,《中國血管性認知障礙診治指南》編寫組.2019年中國血管性認知障礙診治指南[J].中華醫學雜志,2019,99(35)：2737-2744.

[8] NASREDDINE Z S, PHILLIPS N A, BéDIRIAN V, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA：a brief screening tool for mild cognitive impairment[J]. J Am Geriatr Soc,2005,53(4)：695-699.

[9] MAIER W, PHILIPP M, GERKEN A. Dimensions of the Hamilton Depression Scale. Factor analysis studies[J]. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci,1985,234(6)：417-422.

[10] PANTONI L, INZITARI D. Hachinski's ischemic score and the diagnosis of vascular dementia：a review[J]. Ital J Neurol Sci, 1993,14(7)：539-546.

[11] FOLSTEIN M F, FOLSTEIN S E, MCHUGH P R. “Mini-mental state”：a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J]. J Psychiatr Res,1975,12(3)：189-198.

[12] 張明園,瞿光亞,金華,等.幾種癡呆測試工具的比較[J].中華神經精神科雜志,1991,24(4)：194-196.

[13] BLESSED G, TOMLINSON B E, ROTH M. Blessed-Roth dementia scale (DS)[J]. Psychopharmacol Bull,1988,24(4)：705-708.

[14] ROCKWOOD K. Vascular cognitive impairment and vascular dementia[J]. J Neurol Sci,2002,203/204：23-27.

[15] GORELICK P B, BOWLER J V. Advances in vascular cognitive impairment[J]. Stroke,2010,41(2)：e93-e98.

[16] ZULIANI G, GUERRA G, RANZINI M, et al. High interleukin-6 plasma levels are associated with functional impairment in older patients with vascular dementia[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2007,22(4)：305-311.

[17] SUK K, LEE J, HUR J, et al. Activation induced cell death of rat astrocytes[J]. Brain Res,2003,900(2)：342-347.

[18] 景光嬋,張孟仁.腦內炎性細胞因子與認知功能的關系[J].中國老年學雜志,2013,33(18)：4658-4661.

[19] RAPPTER A, BIBER K. Secondary lymphoid tissue chemokine (CCCL21) activates CXCR3 to trigger a C1 current and chemotaxis in murine microglia[J]. J Immunol,2002,168(7)：3221-3226.

[20] 宮健偉,葉蕾,張秀麗,等.地黃飲子對腦缺血再灌注模型大鼠血清、腦組織SOD,CAT和GSH-PX及MDA的影響[J].中國實驗方劑學雜志, 2013,19(14)：247-250.

[21] 宋琳.地黃飲子改善癡呆大鼠學習記憶及其防治AD作用機理的實驗研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學,2005.

[22] 安紅梅,史云峰,胡兵,等.熟地黃對D-半乳糖衰老模型大鼠腦衰老的作用研究[J].中藥藥理與臨床,2008,24(3)：59-60.

[23] 程小明,曾永青,李惠萍,等.補腎益腦方治療老年輕度認知障礙的療效及對血清Ach、SOD、MDA的影響[J].中藥材,2014,37(6)：1108-1109.

Clinical Study on ModifiedPrescription Combined with Western Routine Medicine Therapy for Treatment of VCIND with Kidney-deficiency and Phlegm-obstruction Syndrome

LIU Zhanguo1, CHENG Wenjing2, SONG Guohong3, ZHANG Qianqian3, LIU Bing3, LIU Guifang3, WANG Dengqin3

To observe the clinical efficacy of ModifiedPrescription combined with Western routine medicine therapy for treatment of vascular cognitive impairment no dementia (VCIND) with kidney-deficiency and phlegm-obstruction syndrome, and the effects on cognitive function and the level of inflammatory factors.Totally 80 patients were divided into treatment group and control group according to random table number method, with 40 cases in each group. Both groups received Western medicine routine therapy. The control group was given nimodipine tablets 30 mg/time, 3 times/d, orally on the basis of conventional treatment. The treatment group was given ModifiedPrescription on the basis of control treatment, 1 dosage a day, twice a day, orally. In both groups, 1 month was 1 course of treatment, and 3 consecutive courses were treated. TCM syndrome scores, mini-mental state examination (MMSE) score, Montreal cognitive assessment (MoCA) score, Blessed-Roth behavior scale (BBS) score, detection of interleukin (IL)-6, IL-8, and tumor necrosis factor-α (TNF-α) level before and after treatment were observed. Safety indicators and adverse reactions of both groups were monitored.The total effective rate of TCM efficacy was 75% (30/40) in the treatment group and 5% (2/40) in the control group. The difference between the two groups was statistically significant (<0.05). Compared with before treatment, the TCM syndrome scores of the treatment group decreased significantly after treatment, the scores of MMSE and MoCA were significantly improved, and the BBS scores significantly decreased, with statistical significance (<0.01); after treatments, the TCM syndrome scores in the treatment group were lower than those of the control group, the scores of MMSE and MoCA were higher than those of the control group, and the BBS scores were lower than those of the control group, with statistical significance (<0.05). Compared with before treatment, the levels of IL-6, IL-8 and TNF-α in the two groups significantly decreased after treatment (<0.05); after treatment, the levels of IL-6, IL-8 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those of the control group (<0.05). There were no abnormalities in the safety indicators of the two groups, and no adverse reactions occurred.ModifiedPrescription combined with Western routine medicine therapy for treatment of VCIND with kidney-deficiency and phlegm-obstruction syndrome has obvious clinical efficacy, which can significantly improve patient symptoms, inhibit inflammatory response, and improve cognitive function.

ModifiedPrescription; vascular cognitive impairment no dementia; kidney-deficiency and phlegm-obstruction syndrome; inflammatory reaction; clinical study

R277.72

A

1005-5304(2021)10-0116-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202104580

山東省中醫藥科技發展計劃（2019-0461）

王登芹，E-mail：wdq2928526@163.com

（收稿日期：2021-04-17）

（修回日期：2021-06-02；編輯：季巍巍）