養陰解毒外洗方聯合他克莫司軟膏治療兒童中重度特應性皮炎脾虛濕蘊證臨床研究

鐘昕，劉朝圣，譚素芳，周琦

養陰解毒外洗方聯合他克莫司軟膏治療兒童中重度特應性皮炎脾虛濕蘊證臨床研究

鐘昕，劉朝圣，譚素芳，周琦

湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007

探討養陰解毒外洗方聯合他克莫司軟膏治療兒童中重度特應性皮炎（AD）的臨床療效及對皮膚屏障功能的影響。采用隨機數字表法將150例中重度AD脾虛濕蘊證患兒分為觀察組和對照組各75例。2組均予鹽酸西替利嗪滴劑，2～6歲者0.5 mL/次，6歲以上者1 mL/次，1次/d，口服；對照組并予0.03%他克莫司軟膏，患處涂抹薄層，擦勻并完全覆蓋，2次/d；觀察組在對照組基礎上予養陰解毒外洗方，1劑/d，水煎外洗1次。2組均連續治療4周，隨訪4周。評價2組臨床療效，觀察2組特應性皮炎評分（SCORAD）、濕疹面積及嚴重度指數（EASI）評分、研究者整體評分（IGA）、瘙癢程度視覺模擬尺（VAS）評分、中醫癥狀評分及皮膚屏障功能（pH值、含水量、油脂含量），評估復發率。觀察組脫落、剔除5例，對照組脫落、剔除6例。與本組治療前比較，2組SCORAD、EASI、IGA、VAS、中醫癥狀評分及皮膚pH值、油脂含量均下降，含水量升高，差異有統計學意義（＜0.01）；2組治療后比較，觀察組SCORAD、EASI、IGA、VAS、中醫癥狀評分、pH值、油脂含量低于對照組（＜0.01），含水量高于對照組（＜0.01）。觀察組總有效率為91.43%（64/70），對照組為89.86%（62/69），觀察組臨床療效明顯優于對照組（＜0.01）。隨訪時觀察組復發率為4.69%（3/64），對照組為16.13%（10/62），觀察組明顯低于對照組（＜0.05）。在口服鹽酸西替利嗪滴劑基礎上，養陰解毒外洗方聯合他克莫司軟膏可更好地改善中重度AD患兒皮膚屏障功能，降低AD嚴重程度、濕疹皮損面積、瘙癢程度，提高療效且降低復發率。

養陰解毒外洗方；他克莫司；特應性皮炎；皮膚屏障功能；復發率；臨床研究

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種由環境、遺傳、心理等多種因素引起的亞急性/慢性、炎癥性、復發性皮膚病，好發于兒童，常伴有特應性疾病，以腘窩、肘部、面頸部等處皮膚干燥、瘙癢難忍、濕疹樣皮損為主要特征，發病機制與皮膚屏障功能減退、Th2型細胞異常活化的免疫異常及皮膚菌群失調等有關[1-2]。西醫治療兒童AD常外用糖皮質激素，效果確切，但長期應用可能出現多毛、繼發/加重感染、皮膚萎縮等不良反應，且停藥后復發率較高，甚至影響發育[3]。因此，兒童中重度AD常予鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI），其具有良好的修復皮膚屏障功能的作用[4]。中醫認為，AD屬虛實夾雜，稟賦不足，脾胃虛弱，濕熱郁生，蘊結皮膚，發為瘙癢[5]。脾虛濕蘊、郁而化熱是兒童AD最常見病機[6]。我們臨證發現，以健脾除濕、滋陰解毒治法擬方的養陰解毒外洗方療效較好，可降低復發率，患兒及家屬依從性好。研究顯示，中藥藥浴聯合西藥治療AD具有協同增益效用，可降低不良反應發生率及復發率[7-8]。本研究采用養陰解毒外洗方聯合他克莫司軟膏治療兒童中重度AD脾虛濕蘊證，觀察其臨床療效及對皮膚屏障功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月－2021年1月湖南中醫藥大學第一附屬醫院皮膚科中重度AD患兒150例。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各75例。觀察組因失訪脫落3例，合并感染剔除2例；對照組因失訪脫落4例，未規律使用藥物剔除1例，合并感染剔除1例。2組一般資料比較差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批（HN-LL-KYSB-2020-412）。

表1 中重度AD患兒一般資料2組比較

項目觀察組（70例）對照組（69例）統計值P值 性別[例（%）] χ2＝0.180.67 男 37（52.86） 34（49.28） 女 33（47.14） 35（50.72） 年齡（±s，歲）6.01±2.306.35±2.26Z＝-0.860.39 病程（±s，年）4.77±1.554.83±1.59Z＝-0.200.84 病情嚴重程度[例（%）] χ2＝0.090.76 中度 47（67.14） 48（69.57） 重度 23（32.86） 21（30.43）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參考姚氏中國兒童AD臨床診斷標準[9]及Williams標準[10]制定西醫診斷標準。①皮膚瘙癢；②不典型形態與部位或典型形態與部位，同時伴有干皮癥；③慢性復發或慢性病程。同時滿足上述條件者即可診斷為兒童AD。

根據特發性皮炎評分（SCORAD）[11]制定病情嚴重程度標準：0～24分為輕度，25～50分為中度，＞50分為重度。

1.2.2 中醫辨證標準

參考《中醫外科學》[12]和《特應性皮炎中醫診療方案專家共識》[13]制定AD脾虛濕蘊證辨證標準。主癥：慢性起病；四肢、肘部、腘窩等部位散在出現丘疹、水皰、丘皰疹，瘙癢抓痕；皮膚干燥，或脫屑，或輕度滲出。次癥：食欲不振，納呆，神疲乏力，面色萎黃，大便溏，小便微黃。舌脈：舌淡，苔白膩或薄白，脈緩或細或滑或指紋色淡。滿足主癥2項＋次癥2項，結合舌脈，即可明確辨證。

1.3 納入標準

①滿足上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡2～12歲；③病情嚴重程度為中重度；④試驗前4周未服用免疫抑制劑、激素等與本試驗相關的藥物；⑤愿意配合治療，患兒監護人簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①藥物過敏者；②患有其他嚴重內科疾病者，包括嚴重心、肺、肝、腎功能障礙，惡性腫瘤者；③合并嚴重感染者；④合并其他皮膚疾病者；⑤依從性差，不能按時隨訪者。

1.5 剔除及脫落標準

剔除標準：①繼發或合并嚴重感染者；②用藥期間出現藥物過敏者；③治療期間合并其他皮膚疾病者。脫落標準：①不符合納入標準而被納入或事后發現應予以排除者，包括誤診、誤納；②治療過程中依從性差或不能配合隨訪者。

1.6 治療方法

2組均予鹽酸西替利嗪滴劑（10 mg/mL，比利時聯合化工企業醫藥部，批號19J14），2～6歲者0.5 mL/次，6歲以上者1 mL/次，口服，1次/d。

對照組并予0.03%他克莫司軟膏（10 g/支，安斯泰來制藥有限公司，批號057070），患處涂抹薄層，擦勻并完全覆蓋，2次/d。

觀察組在對照組基礎上予養陰解毒外洗方（金銀花30 g，大黃20 g，苦參30 g，青蒿30 g，葛根40 g，黃精40 g，玄明粉30 g，寒水石30 g），湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科提供，將飲片置于煎藥罐，加2 000 mL涼水沒過飲片浸泡1 h，武火煮沸后轉文火30 min，倒出藥液備用，繼續加涼水武火煮沸后轉文火煎煮30 min，倒出藥液，與第一次藥液混合。每日1劑，每日1次，外洗。

2組均連續治療4周，囑患兒及家屬避免搔抓及過度刺激，清淡飲食。隨訪4周。

1.7 觀察指標

1.7.1 特應性皮炎評分

于治療前后進行2組SCORAD評分[11]。SCORAD評分＝A/5＋7B/2＋C（A為皮損面積評分，B為臨床特征嚴重程度評分，C為瘙癢和睡眠喪失程度評分），總分0～103分。分數越低表明癥狀越輕、療效越好。

1.7.2 濕疹面積及嚴重度指數評分

于治療前后進行濕疹面積及嚴重度指數（EASI）評分[14]。EASI評分是根據不同部位臨床癥狀評分、皮損面積評分結合面積占比的綜合評分。臨床癥狀（紅斑、硬腫/丘疹、表皮剝脫、苔蘚化）按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，癥狀之間可計0.5分；皮損面積評分按患者手掌1%估算，計算皮損面積所占頭/頸、上肢、軀干、下肢的比例。無計0分，皮損面積＜10%計1分，10%≤皮損面積＜20%計2分，20%≤皮損面積＜50%計3分，50%≤皮損面積＜70%計4分，70%≤皮損面積＜90%計5分，90%≤皮損面積＜100%計6分。EASI分值＝臨床癥狀評分×皮損面積評分×皮損部位比例，其中皮損部位比例0～7歲為頭/頸20%、上肢20%、軀干30%、下肢30%，8歲及以上為頭/頸10%、上肢20%、軀干30%、下肢30%。分數越低表明癥狀越輕、療效越好。

1.7.3 研究者整體評分

于治療前后進行研究者整體評分（IGA）[15]。無皮損、無AD體征計0分，幾乎無皮損、有可察覺紅斑及丘疹/浸潤計1分，輕度紅斑、丘疹/浸潤計2分，中度紅斑、丘疹/浸潤計3分，重度紅斑、丘疹/浸潤計4分，非常重度紅斑、丘疹/浸潤計5分。分數越低表明癥狀越輕、療效越好。

1.7.4 瘙癢程度視覺模擬尺評分

于治療前后進行瘙癢程度視覺模擬尺（VAS）評分[16]。用10 cm長的直尺兩端用描述性語言標示，最左端為0分，最右端為10分。無計0分；輕度，不影響生活與工作計1～3分；中度，影響工作，不影響生活計4～6分；重度，影響工作與生活計7～10分。總分10分，分數越低表明癥狀越輕、療效越好。

1.7.5 中醫癥狀評分

于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[17]進行中醫癥狀評分。按癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。各項得分之和為中醫癥狀評分。總分0～36分，分數越高表明癥狀越嚴重。

1.7.6 皮膚屏障功能指標

于治療前后采用皮膚油脂水分酸堿度SSC3測試儀（德國Courage+Khazaka公司，型號Derma SSC3）檢測2組患兒皮損處角質層皮膚屏障功能相關指標（pH值、含水量、油脂含量）。

1.7.7 復發率

記錄復發人數與未復發人數，復發率（%）＝復發例數÷總有效例數×100%。

1.8 療效評價

參考SCORAD評分標準[11，18]評價臨床療效。?SCORAD評分＝（治療前評分－治療后評分）÷治療前評分×100%。?SCORAD評分≥90%為痊愈；90%＞?SCORAD評分≥60%為顯效；60%＞?SCORAD評分≥20%為好轉；?SCORAD評分＜20%為無效。總有效率（%）＝（痊愈例數＋顯效例數＋好轉例數）÷總例數×100%。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 2組治療前后各項評分比較

與本組治療前比較，2組治療后SCORAD評分、EASI評分、IGA評分、VAS評分及中醫癥狀評分均明顯下降（＜0.01）；2組治療后比較，觀察組上述評分均明顯低于對照組（＜0.01）。見表2。

2.2 2組治療前后皮膚屏障功能比較

與本組治療前比較，2組pH值、油脂含量均下降，含水量升高（＜0.01）；2組治療后比較，觀察組pH值、油脂含量均低于對照組（＜0.01），含水量高于對照組（＜0.01）。見表3。

表2 2組中重度AD患兒治療前后SCORAD評分、EASI評分、IGA評分、VAS評分及中醫癥狀評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，##＜0.01

表3 2組中重度AD患兒治療前后皮膚屏障功能指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，##＜0.01

2.3 2組臨床療比較

觀察組總有效率為91.43%（64/70），對照組為89.86%（62/69），觀察組明顯優于對照組（＜0.01），見表4。

表4 2組中重度AD患兒臨床療效比較（例）

組別例數痊愈顯效好轉無效總有效率/% 觀察組70434266 91.43## 對照組69215457 89.86

注：與對照組比較，##＜0.01

2.4 2組復發率比較

隨訪時觀察組復發率為4.69%（3/64），對照組為16.13%（10/62），觀察組復發率明顯低于對照組（＜0.05）。

3 討論

兒童AD屬中醫學“四彎風”“奶癬”“血風瘡”等范疇，《外科正宗?奶癬》有“奶癬，兒在胎中，母食五辛，父餐炙煿，遺熱與兒，生后頭面遍身”，《素問?至真要大論篇》曰：“諸痛癢瘡，皆屬于心；諸濕腫滿，皆屬于脾。”因此，兒童常因先天稟賦不足，胎毒遺熱，致脾胃虛弱，水濕內停，心火亢盛，郁久生熱，濕熱內生，發為AD。臨床中，AD患兒在皮損類型、分布、用藥選擇等方面均與成人有所不同，多表現為脾虛濕蘊證，中醫外洗宜治以健脾除濕、滋陰解毒。

養陰解毒外洗方中金銀花清熱解毒，大黃涼血解毒，苦參涼血除濕止癢，青蒿清熱涼血，葛根健脾透疹、清熱潤膚，黃精滋陰潤肺，玄明粉涼血潤膚止癢，寒水石涼血潤膚止癢，全方共奏健脾除濕、滋陰解毒、潤膚止癢之功。他克莫司軟膏是TCI類藥物，外用能與胞內FKBP-12蛋白結合，形成他克莫司、FKBP-12、鈣調蛋白、Ca2+、鈣調磷酸酶復合物五者的復合物，競爭性抑制鈣調磷酸酶活性，也能抑制白細胞介素（IL）-3、IL-4、IL-5、腫瘤壞死因子家族等炎癥因子的上游轉錄因子的轉錄過程，共同抑制T細胞活化，從而發揮抗AD的作用[19]。《中國特應性皮炎診療指南（2020版）》[20]建議，治療兒童中重度AD使用0.03%他克莫司軟膏，其可作為中重度AD長期“主動維持療法”的常用藥。

Osmola-Mankowska等[21]研究發現，他克莫司聯合中劑量紫外線A1局部光療能更好地抑制鈣調磷酸酶活性，降低AD患者濕疹面積程度，提高皮膚屏障功能，從而有效治療AD。一項涉及5 885例受試者的Meta分析顯示，采用0.03%他克莫司軟膏治療AD效果優于輕度糖皮質激素，并與中強效糖皮質激素效果相近，且不良反應相對更少，適合長期使用[19]。Danby等[22]研究發現，與戊酸倍他米松相比，他克莫司能更好地改善患者皮膚生理、物理特性，明顯提高皮膚水合作用，降低皮膚表面pH值，有效提高皮膚屏障功能。金銀花與黃精配伍能改善AD患者皮膚潮紅、丘疹、糜爛的皮損，皮膚糜爛滲出明顯時，配伍清熱解毒、涼血收斂之品如黃柏、苦參、地榆、大黃等效果更佳[13]。國醫大師禤國維提出在治療兒童AD時，酌情配伍解肌清熱之葛根可有效改善患兒嚴重皮損糜爛，提升脾胃功能[23]。陸懷橘老中醫基于干濕特色療法提出治療濕性皮損應用寒水石、玄明粉、滑石等涼血潤膚中藥效果顯著[24]。有研究顯示，青蒿有效成分雙氫青蒿素能調節肥大細胞浸潤，調節局部免疫，進而改善AD癥狀[25]。

本研究結果顯示，2組治療后SCORAD評分、EASI評分、IGA評分、VAS評分及中醫癥狀評分均下降；觀察組治療后上述評分低于對照組，提示養陰解毒外洗方聯合他克莫司軟膏能有效降低中重度AD患兒病情嚴重程度、濕疹皮損面積、瘙癢程度，且聯合用藥較單用他克莫司軟膏效果更佳。2組治療后皮膚pH值、油脂含量下降，含水量升高，觀察組治療后皮膚pH值、油脂含量均低于對照組，含水量高于對照組，觀察組復發率低于對照組且療效優于對照組，提示養陰解毒外洗方聯合他克莫司軟膏能有效改善中重度AD患兒皮膚屏障功能，從而降低復發率、提高療效，效果優于單用他克莫司軟膏。

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Clinical Study onPrescription Combined with Tacrolimus Ointment in the Treatment of Children with Moderate to Severe Atopic Dermatitis with Spleen Deficiency and Dampness Syndrome

ZHONG Xin, LIU Chaosheng, TAN Sufang, ZHOU Qi

To investigate the clinical efficacy ofPrescription combined with tacrolimus ointment in the treatment of children with moderate to severe atopic dermatitis (AD) and its effect on skin barrier function and recurrence rate.Totally 150 children with moderate to severe AD spleen deficiency and dampness syndrome were divided into observation group and control group according to random number table method, with 75 cases in each group. Both groups were treated with oral cetirizine hydrochloride drops for basic treatment, 0.5 mL/time for 2 to 6 years old, 1 mL/time for over 6 years, once daily, orally. The control group was treated with 0.03% tacrolimus ointment for external use additionally, applying a thin layer to the affected area, rubbing evenly and completely covering it, twice/d. The observation group was treated withPrescription, one dosage per day, decoction for external wash on the basis of control treatment. Clinical efficacy of both groups was evaluated. The SCORAD score, eczema area and severity index (EASI), investigator’s global assessment (IGA), visual analog scale (VAS) for pruritus, score of syndromes of spleen deficiency and dampness accumulation, skin barrier function (pH value, water content and oil content) were observed. Recurrence rate was evaluated.5 cases were dropped and eliminated in the observation group, and 6 cases were dropped and eliminated in the control group. Compared with before treatment, the scores of SCORAD, EASI, IGA, VAS, TCM symptom score, pH value, and oil content in the two groups decreased, and the water content increased, with statistical significance (<0.01); after treatment, the scores of SCORAD, EASI, IGA, VAS, TCM symptom score, pH value, and oil content in the observation group were lower than those of the control group (<0.01), and the water content was higher than the control group (<0.01). The total effective rate of the observation group was 91.43% (64/70), and the control group was 89.86% (62/69). The clinical efficacy of the observation group was significantly better than that of the control group (<0.01). During follow-up, the recurrence rate of the observation group was 4.69% (3/64), and the controlgroup was 16.13% (10/62). The observation group was significantly lower than the control group (<0.05).On the basis of oral cetirizine hydrochloride drops,Prescription combined with tacrolimus ointment can better improve the skin barrier function of children with moderate and severe AD, and reduce the severity of AD, eczema lesion area, and the degree of itching, which can further improve the efficacy and reduce the recurrence rate.

Prescription; tacrolimus; atopic dermatitis; skin barrier function; recurrence rate; clinical study

R272.975

A

1005-5304(2021)10-0121-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202103170

湖南中醫藥大學中西醫結合一流學科開放基金重點項目（2020ZXYJH06）；湖南省衛生計生委科研課題（20201181）

劉朝圣，E-mail：57846224@qq.com

（收稿日期：2021-03-02）

（修回日期：2021-05-31；編輯：季巍巍）