養(yǎng)精種玉湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征不孕癥機(jī)制研究*

章 平，徐麗霞，王娟娟

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬姜堰醫(yī)院,江蘇 泰州225500

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合癥，其發(fā)病原因尚未完全闡明，但在生育年齡的婦女中6%～10% 患有該疾病，臨床表現(xiàn)為肥胖、多毛、不孕、月經(jīng)紊亂，伴卵巢多囊性增大［1-2］。調(diào)查［3］顯示，因排卵狀況不佳、排卵較少、或無持續(xù)性排卵，約70%以上PCOS患者表現(xiàn)為不孕，且不育夫妻中PCOS 所致不孕率達(dá)90%［4-6］。由于PCOS不孕癥患者主要為排卵障礙性不孕，西醫(yī)多采用促排卵方案，同時(shí)經(jīng)陰道彩超監(jiān)測卵泡發(fā)育并指導(dǎo)受孕，一定程度上提高了受孕率，但由于PCOS 患者的特殊體質(zhì)，其遠(yuǎn)期妊娠率尚待提高［7］。

PCOS 多散見于中醫(yī)月經(jīng)后期、不孕癥、閉經(jīng)等相關(guān)記載中，且臨床多以腎虛肝郁證多見［8-9］。養(yǎng)精種玉湯系《傅青主女科》古方，具有滋腎養(yǎng)血、調(diào)補(bǔ)沖任之功，正合PCOS“本虛標(biāo)實(shí)”的病因病機(jī)［10］。本研究以腎虛肝郁型PCOS 不孕癥患者為研究對象，探討?zhàn)B精種玉湯治療腎虛肝郁型PCOS不孕癥的作用機(jī)制及臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2016年1月至2018年10月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬姜堰醫(yī)院收治的PCOS 不孕癥患者94例隨機(jī)分為兩組各47例，剔除對照組失訪1 例、外出務(wù)工1 例及觀察組轉(zhuǎn)院1 例，共搜集有效病例91 例。對照組45 例，年齡25～38 歲，平均（31.36±5.03）歲；PCOS平均病程（5.61±0.67）年；不孕病程1.5～3.5 年，平均（2.71±0.33）年。觀察組46例，年齡23～39歲，平均（30.98±5.41）歲；PCOS病程（5.71±0.75）年；不孕病程1.5～4年，平均（2.83±0.41）年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS 診斷［11］1）持續(xù)性偶發(fā)排卵和/或未見排卵；2）影像學(xué)提示卵巢呈多囊樣病變；3）伴高雄激素血癥，且排除導(dǎo)致高雄激素的其他因素。

1.2.2 不孕癥診斷 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［12］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：婚后未避孕，性生活正常，同居1年未受孕者。

1.2.3 腎虛肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［13］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，主證：經(jīng)行先后不定期，量多或少，淋漓不暢；經(jīng)色暗紅，經(jīng)質(zhì)稀薄；腰骶酸痛；經(jīng)前乳脹；痛經(jīng)或閉經(jīng)。次證：頭暈，耳鳴；性欲減退；小腹有脹痛；痛無定處；舌脈：舌淡黯，苔薄白，脈弦或尺脈沉弱。主證加2 項(xiàng)次證并參照舌脈可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合PCOS 和不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）中醫(yī)辨證為腎虛肝郁證；3）年齡20～40 歲；4）初次發(fā)病者；5）男方精液常規(guī)檢查正常；6）近3個(gè)月內(nèi)未采取PCOS 和不孕癥相關(guān)治療；7）簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）合并心、肝、脾、肺、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙；2）既往有生殖系統(tǒng)手術(shù)史；3）惡性腫瘤病，或精神疾病，或內(nèi)分泌嚴(yán)重失調(diào)者；4）先天性卵巢發(fā)育異常，或輸卵管器質(zhì)性損傷者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 采取常規(guī)西藥干預(yù)：月經(jīng)周期第5天睡前口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（Bayer Schering Pharma AG，批號：24782，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg×21 片/盒）每次1 片，連續(xù)3 周；在撤退性出血的第5日進(jìn)行下一周期治療，連續(xù)3周；自第4個(gè)月經(jīng)周期的第5日開始口服枸櫞酸氯米芬膠囊（廣州康和藥業(yè)有限公司，批號：151204，規(guī)格：50 mg×20粒/盒）50 mg，每日1次，連續(xù)5日；超聲監(jiān)測排卵情況，隔日1 次，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm時(shí)注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）6000 U，注射后1～2日內(nèi)囑患者行性生活，B超復(fù)查以及2周后進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)，未受孕者進(jìn)行下一周期治療。

1.5.2 觀察組 在對照組治療的基礎(chǔ)上予養(yǎng)精種玉湯加味治療，藥物組成：熟地黃25 g，當(dāng)歸12 g，白芍9 g，山萸肉15 g，枳實(shí)9 g，川楝子9 g，通草9 g，王不留行10 g，川牛膝12 g；以上藥物購于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬姜堰醫(yī)院門診藥房，每日1 劑，加水1 000 mL浸泡20 min，常規(guī)水煎2次濾藥汁約400 mL，分早、晚服用。

兩組療程為4個(gè)月經(jīng)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 腎虛肝郁證癥狀評分［13］對患者小腹脹痛、腰骶酸痛、痛經(jīng)、乳房脹痛、頭暈給予4 級評分，分別為無0分、輕度1分、中度2分、重度4分。

1.6.2 激素水平 晨起采集空腹?fàn)顟B(tài)下患者靜脈血約3 mL，使用放射免疫法測定血清卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇（estradiol，E2)、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平。

1.6.3 子宮內(nèi)膜容受性 使用陰道B 超測定子宮動脈搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）和子宮動脈阻力指數(shù)（resistance index，RI）。

1.6.4 妊娠率及AMH、INH-B 應(yīng)用B 超檢測兩組患者4 個(gè)月經(jīng)周期（menstrual cycle，MC）內(nèi)妊娠情況，計(jì)算妊娠率。采取酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者血清抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）和抑制素B（inhibin B，）水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)；計(jì)量資料以xˉ±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎虛肝郁證癥狀評分 與治療前比較，觀察組患者治療后小腹脹痛、腰骶酸痛、痛經(jīng)、乳房脹痛、頭暈癥狀減輕，評分降低，且低于對照組（P＜0.01）；對照組各項(xiàng)癥狀評分治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者治療前后腎虛肝郁證癥狀評分比較（xˉ± s） 分

2.2 激素水平治療后兩組患者血清FSH、LH 水平減少，E2增加（P＜0.01）；與對照組比較，觀察組患者血清FSH、LH水平下降明顯，E2顯著增多（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者治療前后激素水平比較（xˉ± s）

2.3 PI 和RI兩組患者治療后PI、RI較治療前降低（P＜0.01）；且觀察組PI、RI低于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后PI和RI比較（xˉ± s）

2.4 血清AMH 和INH-B 水平治療后兩組患者血清AMH和INH-B水平較治療前降低（P＜0.01）；且觀察組低于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清AMH和INH-B水平（xˉ± s）

2.5 妊娠率治療后觀察組妊娠17 例，妊娠率為36.96%；對照組妊娠8例，妊娠率為17.78%。觀察組妊娠率高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者妊娠率比較

3 討論

目前關(guān)于PCOS 的發(fā)病機(jī)制尚存爭議，其病因病理研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂是其發(fā)病的重要原因，表現(xiàn)為血清促性腺激素改變，如FSH 和LH［14］。LH 和FSH 是由垂體前葉促性腺細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的兩種糖蛋白激素，在調(diào)節(jié)生殖功能中起重要作用［15］。而PCOS 患者中腎虛證類與LH/FSH 有相關(guān)性，與其他證型比較腎虛證患者LH/FSH 更易增高［16］。子宮動脈血流動力學(xué)變化與體動脈的血流動力學(xué)變化一致，因此，子宮動脈血流動力學(xué)變化可代表體動脈變化［17］。PI、RI 是反映卵巢動脈血流阻力的血流動力學(xué)參數(shù)，其值越低表明卵巢間質(zhì)血流的灌注越豐富［18］。此外，卵泡的生長發(fā)育受卵巢旁分泌和自分泌AMH 和IHN-B 影響。AMH 主要由卵巢竇前卵泡、小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，通過抑制卵泡正常發(fā)育、成熟，使多囊卵巢綜合征患者的卵泡發(fā)生閉鎖、停止排卵等［19］。INH-B 主要由竇卵泡周圍顆粒細(xì)胞分泌，由卵巢靜脈進(jìn)入體循環(huán)，可直接體現(xiàn)卵巢儲備功能及反應(yīng)性，多囊卵巢綜合征患者竇卵泡產(chǎn)過多INH-B，增多的INH-B抑制FSH釋放，使卵泡生長受阻以及過早閉鎖，最終出現(xiàn)多囊卵巢［20］。相關(guān)研究［21］發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者血清AMH、INH-B高于健康女性，且與激素LH、E2水平明顯相關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精，主生殖，為“先天之本”。若腎中精氣損傷，可引發(fā)發(fā)育與生殖的病變。若先天不足，或情欲不節(jié)，耗精傷血，腎陰虧損致沖任血少，卵子無法適時(shí)成熟，不能凝精成孕；若腎陽不足，卵子排出受阻，胞宮虛寒不能攝精成孕［22-23］。誠如《圣濟(jì)總錄》所載：“女子無子，由于沖任不足，腎氣虛弱故也。”現(xiàn)代研究［24-25］表明，腎虛會導(dǎo)致腎主生殖功能失調(diào)，腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能紊亂，陰陽氣血失于平衡，壅阻沖任胞脈，使卵子難以排出，卵巢逐漸增大。由此可見腎虛是PCOS 的根本病因病機(jī)。另一方面，因肝腎“乙癸同源”，腎氣的盛衰直接影響肝的疏泄。肝以血為本，具有儲藏血液、調(diào)節(jié)血量的作用；以氣為用，主疏泄和調(diào)暢氣機(jī)，能使經(jīng)血正常輸布至胞宮［26］。故而肝疏泄功能異常與PCOS 的發(fā)病密切相關(guān)。如葉天士《臨證指南醫(yī)案》言：“女科病……胎產(chǎn)調(diào)經(jīng)為主要……女子以肝為先天也。”有研究［27］指出，由于工作和生活壓力增大，PCOS 不孕癥肝郁型比例增加。且腎虛、肝郁型在證候中所占比例分別為41% 和37%［28］。故PCOS 中腎虛肝郁型占比較大［29］。《傅青主女科》中詳盡論述了腎虛肝郁導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、不孕和不育的病因、病癥和治療。如“夫經(jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝氣郁滯，子病犯母，則腎氣亦郁；腎郁而氣必不宣，腎之開闔無度，前后之或斷或續(xù)，正腎之或通或閉耳。宜舒肝之郁，即開腎之郁也，肝腎之郁既開，而經(jīng)水自有一定之期矣。肝腎之氣舒而精通，肝腎之精旺而水利”。指出腎虛肝郁在該病發(fā)病中的作用［30］。

養(yǎng)精種玉湯源于《傅青主女科》，傅氏宗《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“女子二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”“腎者主蟄，封藏之本，精之處也，五臟盛乃能瀉”之云，認(rèn)為腎是生殖之根源，與月信和妊娠關(guān)系密切，將婦女月經(jīng)胎產(chǎn)疾病責(zé)之于腎。正如傅氏云：“此方之用，不特補(bǔ)血，而純于填精，精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”［31-32］。該方由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、山萸肉組成，本研究在原方基礎(chǔ)上加枳實(shí)9 g，川楝子9 g，通草9 g，王不留行10 g，川牛膝12 g。諸藥滋補(bǔ)肝腎、調(diào)治氣血，正合PCOS 腎虛肝郁，本虛標(biāo)實(shí)［33］的病因病機(jī)。現(xiàn)代研究［34］證實(shí)，一方面養(yǎng)精種玉湯可通過增強(qiáng)卵巢EGF 蛋白表達(dá)而促進(jìn)卵細(xì)胞成熟，改善卵細(xì)胞質(zhì)量，從而發(fā)揮其“補(bǔ)腎養(yǎng)血，填精助孕”之功；另一方面，一些滋腎疏肝中藥能通過增強(qiáng)垂體內(nèi)分泌功能，促進(jìn)促性腺激素的合成和釋放，提高垂體促性腺激素水平，改善卵巢內(nèi)分泌機(jī)能，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵［35］。本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)精種玉湯加味聯(lián)合常規(guī)西藥可能通過下調(diào)患者血清AMH 和INH-B 水平，減少FSH和LH 的表達(dá)，從而提高妊娠率，發(fā)揮其治療腎虛肝郁型PCOS不孕癥的作用，且效果優(yōu)于西藥。

綜上所述，腎虛肝郁是PCOS 不孕癥臨床常見證型，其以腎虛為本，肝郁為標(biāo)。養(yǎng)精種玉湯是治療腎虛肝郁型PCOS 不孕癥的經(jīng)典名方，全方經(jīng)加味化裁，肝腎并治、補(bǔ)瀉兼施，正合PCOS 本虛標(biāo)實(shí)之病因病機(jī)。聯(lián)合西藥常規(guī)干預(yù)能通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)激素水平表達(dá)而提高療效，改善臨床癥狀，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。