幽門螺桿菌及其細胞毒素相關蛋白A與胃癌形成的關系分析

朱健康，帕力達·帕拉哈提，王義霞

新疆喀什地區第二人民醫院消化科，新疆 喀什 844000

胃癌屬胃黏膜上皮細胞惡性腫瘤疾病，是臨床常見消化道惡性腫瘤疾病，病死率高是該疾病主要特點。為提高該疾病治愈率，或預防該疾病發生，需要注重該疾病發病機制及檢查項目等內容，為臨床診療提供最佳依據[1]。與胃癌發生相關的癌細胞基因主要包括細胞毒素相關蛋白A、細胞空泡毒素A等，抑癌基因主要有DCC等受到抑制，即可影響胃上皮細胞增殖、凋亡過程，可進展為惡性腫瘤疾病[2]。幽門螺桿菌是與胃炎、胃癌等胃腸道疾病高度相關的特殊細菌，被認為是1類致癌因子，與胃腸道疾病有密切聯系，是引起胃腸道相關疾病的重要病原體[3]。流行病學調查顯示，幽門螺桿菌感染中，有少數患者會發展為胃癌，且幽門螺桿菌感染后發展為胃癌期間，不僅與宿主自身免疫有關，與幽門螺桿相關細胞毒素相關蛋白亦有緊密聯系[4]。近年來，臨床仍缺乏對幽門螺桿菌及其細胞毒素相關蛋白A與胃癌形成之間關系的研究[5-6]。該文選取2019年5月—2020年9月的消化道疾病患者150例，探討幽門螺桿菌及其細胞毒素相關蛋白A與胃癌形成的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據患者疾病類型進行分組，其中胃癌組共50例，男28例，女22例；年齡20～75歲，平均年齡（57.49±3.51）歲；其中維族25例，漢族25例。非腫瘤消化道疾病組100例，其中胃炎50例，胃潰瘍50例；男58例，女42例；年齡21～74歲，平均年齡（57.38±3.42）歲。其中維族50例，漢族50例。兩組患者的年齡、性別組成組間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究獲得醫院倫理委員會批準。

納入標準：所選患者年齡均在20歲及以上；所選患者均經病理學檢查、胃鏡檢查等，綜合確立診斷為消化道疾病，包括胃癌、胃潰瘍及胃炎；患者、家屬均了解該研究內容，自愿參與，且簽署協議。

排除標準：精神疾病；免疫系統疾病；無法積極配合研究者；嚴重臟器、血管疾病；其他消化道疾病未確診、診斷不明確患者；妊娠期婦女；艾滋病患者；合并其他惡性腫瘤患者。

1.2 方法

患者均選擇以下檢測，篩查幽門螺桿菌陰性及陽性情況，記錄幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A感染率。

碳14呼吸試驗：滿足空腹檢測等需求后，指導患者口服尿素14C膠囊（國藥準字H20000020），口服1粒，水送服，囑咐患者等待檢查期間避免劇烈運動等，禁忌進餐，等待時間為15 min左右，為患者發放集氣卡、吹氣嘴等，拆開包裝，依次取出物品，注意將吹氣嘴按照說明中箭頭的方向，正確套入集氣卡前方，指導被檢者見吹氣嘴前端含入嘴中，向卡中吹氣，保持平穩，可盡最大限度將肺內氣體吹出，吹氣期間可換氣，禁忌倒吸，吹氣期間發現集氣卡的指示窗的顏色從橙紅色變為黃色后，觀察3 min后變色不全，即可停止吹氣，集氣卡放置儀器中進一步檢測。陽性：觀察2 min后，結果為120 dpm/mmol CO2及以上。

幽門螺桿菌相關抗體檢測：指導患者需要在空腹下檢查，患者滿足空腹等需求后，選擇外周靜脈抽取血液6 mL左右，離心機（德國Z323K）離心（低速離心5 min：500 r/min），置于負4℃溫度下存放待檢。選擇酶聯免疫吸附法中免疫印跡試劑盒（上海晶瑩生物制品公司）對幽門螺桿菌抗體進一步檢測，每個標本檢測中試劑盒批次需一致，細胞毒素相關蛋白A陽性為128 KU、116 KU。

幽門螺桿菌根治方法：指導患者口服阿莫西林（國藥準 字H20055008），1片/次，1次/d，甲硝唑（國藥準 字H37021169），0.4～0.6 g/次，3次/d，左氧氟沙星（國藥準字H20000655），0.1 g/次，3次/d及克拉霉素（國藥準字H10960227），0.25 g/次，2次/d。連續用藥10 d。

1.3 觀察指標

統計胃癌組與非腫瘤消化道疾病患者幽門螺桿菌檢測結果，包括陰性及陽性率。

統計胃癌組中幽門螺桿菌抗體細胞毒素相關蛋白A陽性率及陰性率，及非腫瘤消化道疾病幽門螺桿菌抗體細胞毒素相關蛋白A陽性率及陰性率。

統計每組維族、漢族幽門螺桿菌感染結果，及幽門螺桿菌抗體細胞毒素相關蛋白A陽性率比較。

統計幽門螺桿菌及其細胞毒素相關蛋白A與胃癌形成的關聯。

統計根除幽門螺桿菌治療與胃癌、非腫瘤消化道疾病發生率的關系，給予上述方案治療有，監測幽門螺桿菌水平，計算治療后陰性率即總有效率。

1.4 統計方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用（±s）表示；多組計量資料比較采用F檢驗，多重比較采用Dun－net-t檢驗；計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關性分析法，對幽門螺桿菌、細胞毒素相關蛋白A和胃癌的相關性進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者幽門螺桿菌檢測結果對比

幽門螺桿菌檢測后，發現胃癌組及非腫瘤消化道疾病組患者陽性率比，胃癌組高，差異有統計學意義（P＜0.05），且兩組均為陽性率高，見表1。

表1 兩組患者幽門螺桿菌檢測結果對比[n（%）]Table 1 Comparison of Helicobacter pylori detection results between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者幽門螺桿菌抗體細胞毒素相關蛋白A檢測結果對比

幽門螺桿菌抗體細胞毒素相關蛋白A檢測后，較非腫瘤消化道疾病組，胃癌組患者陽性率高、陰性率低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者幽門螺桿菌抗體細胞毒素相關蛋白A檢測結果對比[n（%）]Table 2 Comparison of test results of Helicobacter pylori antibody cytotoxin-related protein A between the two groups of patients[n(%)]

2.3 漢族、維族幽門螺桿菌感染情況及細胞毒素相關蛋白A對比

每組維族感染HP率高，細胞毒素相關蛋白A抗體陽性率均高于漢族。胃癌患者中，維族、漢族人群幽門螺桿菌感染率差異無統計學意義（χ2=1.418，P=0.234），非腫瘤消化道疾病組中維族感染率高于漢族感染率，差異有統計學意義（χ2=10.927，P=0.001），見表3。

表3 維族與漢族HP感染陽性率及細胞毒素相關蛋白A陽性率對比[n(%)]Table 3 Comparison of the positive rate of HP infection and the positive rate of cytotoxin-associated protein A between Uyghur and Han nationality[n(%)]

2.4 兩組患者根除幽門螺桿菌治療有效率對比

細胞毒素相關蛋白A陽性患者中，胃癌組患者根除HP的有效率明顯低于非腫瘤消化道疾病組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者根除幽門螺桿菌治療有效率對比[n（%）]Table 4 Comparison of the effective rate of Helicobacter pylori eradication therapy between two groups of patients[n(%)]

2.5 幽門螺桿菌及其細胞毒素相關蛋白A和胃癌形成的相關性

對50例胃癌患者進行分析，可知幽門螺桿菌陽性和胃癌的形成之間沒有明顯的相關性（r=0.105，P＞0.05），而幽門螺桿菌和細胞毒素相關蛋白A同時呈陽性，和胃癌形成之間呈現正相關（r=0.894，P＜0.05）。

3 討論

近年來，人們生活方式逐漸改變，包括飲食、環境等，在提高文化生活水平的同時，不健康飲食、生活習慣不合理等影響了胃腸道功能，可增加胃癌發生概率，促進胃腸道疾病快速發展，增加患者生理、心理負擔[7-8]。文章主要分析幽門螺桿菌及其細胞毒素相關蛋白A與胃癌形成的關系，期望對胃腸道診療、預防起到重要作用，預防胃腸道疾病發展為胃癌，或降低胃癌病死率、發病率，提高我國整體人民健康水平。

近年來，人們健康意識逐漸增強，許多單位、公司福利亦提高，體檢中常會增加幽門螺桿菌篩查項目，利于診療胃腸道疾病。我國流行病學調查顯示，幽門螺桿菌陽性檢出率較高的新疆等地區，胃癌發生率均較高，其原因可能與飲食習慣有關[9-10]。幽門螺桿菌致癌機理屬于多因素、多階段及多基因變異共同參與的過程，除外地域及人種等基因變異、環境因素，不同區域幽門螺桿菌感染率、基因亞型分布差異亦是主要因素[11]。

關于幽門螺桿菌導致胃癌發生機制方面，相關學者提出幽門螺桿菌毒力因子感染后，細胞毒素相關蛋白A可損傷胃黏膜，增加DNA損傷致細胞突變，形成癌細胞[12-13]。需要注意的是，幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A是第一種被發現的細菌癌蛋白，在幽門螺桿菌為介導的腺癌疾病死率中位居前三。幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A可誘導胃黏膜上皮細胞快速、持續產生腫瘤壞死因子等炎性細胞因子，其炎癥細胞釋放的各蛋白酶、膠原酶均是影響胃組織損傷的主要因素，且此毒力細胞可抑制部分HR修復通道關鍵蛋白的表達，增加細胞突變的概率，加重炎癥，發展為癌癥[14-15]。細胞毒素相關蛋白A可在其他因素作用下，傳遞至宿主細胞，被酪氨酸激酶磷酸化，致多種細胞信號傳導方式及路徑改變，如此毒力細胞在通過活化胃癌細胞中信號通路下，可維持腫瘤干細胞的多項分化、更新，影響胃黏膜細胞增生、凋亡，使得腫瘤細胞逃避凋亡機制，進展為腫瘤疾病，或破壞胃上皮細胞連接的緊密性，喪失細胞極性，增加炎性細胞因子，損傷胃黏膜，加劇胃黏膜退化、增殖，以促進腫瘤疾病發生[16-17]。

胃癌治療中，胃黏膜已經歷幽門螺桿菌感染，故認為亦經歷了萎縮性胃炎、異形增生等致胃癌的風險因素，因此，治療中，從理論上講，需要根除幽門螺桿菌，才可抑制萎縮性胃炎等危險因素回歸而抑制胃癌的發生。因細胞毒性相關蛋白A對不同胃腸道疾病的發展有重要作用，故近年來，多數研究均注重幽門螺桿菌感染、胃癌間的因果關系，且有多數研究結果均顯示根除幽門螺桿菌可降低胃癌發生的風險[18]。有調查顯示，我國欠發達地區胃癌發病率較高，經治療后復發率亦較高，且認為復發的原因主要為幽門螺桿菌根除不徹底，殘留在體內后的少量細菌持續作用于疾病，增加疾病復發率。瑞典有學者研究顯示，對胃癌患者隨訪的時間越長，根除幽門螺桿菌預防胃癌發生的結果越顯著，且在老年人中，亦可發現與上述結果一致，且幽門螺桿菌根除患者中胃癌累及發病率較低。朱振坤等[19]在研究中，對528例胃腸疾病患者展開調查，發現這些患者中，胃癌Hp感染率為52.38%，慢性胃炎Hp感染率為35.16%，胃潰瘍Hp感染率為42.06%，胃癌Hp感染率明顯高于其他兩組患者。該研究中，胃癌組幽門螺桿菌陽性率為94.00%明顯高于胃炎的70.00%、胃潰瘍的72.00%（P＜0.05），該研究結果和朱振坤等研究結果一致。

另外，該研究根據民族展開分析，發現胃癌患者中，維族、漢族人群幽門螺桿菌感染率差異無統計學意義（P＞0.05），非腫瘤消化道疾病組中維族感染率高于漢族感染率（P＜0.05），這可能和維族居住環境、飲食習慣有一定關聯，至于造成這一現象的原因，還有待于后續的深入探討。

該研究同時發現，幽門螺桿菌抗體細胞毒素相關蛋白A檢測后，較非腫瘤消化道疾病組，胃癌組患者陽性率高、陰性率低；幽門螺桿菌陽性細胞毒素相關蛋白A與胃癌發病率存在關聯；根除幽門螺桿菌治療后，胃癌治療有效率高，根除幽門螺桿菌治療與胃癌發生率存在一定關系。

因該文研究結果結合其他研究結果，均可證實根除幽門螺桿菌可降低胃癌發病率，特別是新疆等胃癌高發地區。幽門螺桿菌可作為胃癌或胃腸道疾病的可控因素，且幽門螺桿菌中促進胃癌發生及發展的主要毒力因子為細胞毒性相關蛋白A，故需要加強胃癌患者幽門螺桿菌識別、診斷、管理、根除治療。

綜上所述，胃癌患者中，幽門螺桿菌細胞毒性相關蛋白A陽性較多且明顯，根除幽門螺桿菌治療后，可提高胃癌治愈率，減少胃癌的發生，亦可證明幽門螺桿菌及其細胞毒素相關蛋白A與胃癌存在一定關系。