黃連化濁方聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型2 型糖尿病合并血脂異常臨床研究*

安小平，崔慶榮，康學東，王道坤

1 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院糖尿病科，甘肅 蘭州730020；2 甘肅中醫(yī)藥大學

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是危害人類健康的主要疾病之一，是冠心病的獨立危險因素［1-2］。T2DM 患者血脂異常的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，是T2DM 患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率增加的重要危險因素［3-4］。英國前瞻性糖尿病研究結果顯示，血脂異常是糖尿病患者發(fā)生致死性和非致死性心肌梗死的首要危險因素［5］。因此在控制血糖的基礎上盡早干預血脂異常尤為重要。T2DM 患者的糖脂代謝異常與胰島素抵抗和腹型肥胖等代謝綜合因素有關［6］。該病屬中醫(yī)“消渴病”范疇，此類患者平素過食肥甘酒酪，釀成濕熱，內(nèi)蘊脾胃，導致脾胃運化失常，濁毒內(nèi)生。可見肥胖型T2DM 的中醫(yī)病機以濕熱中阻，化生濁毒為主。本研究運用黃連化濁膠囊治療肥胖型T2DM合并血脂異常，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2014年9月至2016年12月在甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院糖尿病科就診的T2DM 屬濁毒內(nèi)蘊型患者76 例。按照1∶1 對照原則分為治療組和對照組，然后按照隨機化原則，將76 例患者按照計算機編程產(chǎn)生隨機數(shù)字，制作隨機卡，并將隨機卡裝入信封，按照患者就診順序進行編號，1 號患者對應第一個隨機數(shù)，用奇數(shù)、偶數(shù)法分組，奇數(shù)為對照組，偶數(shù)為治療組，以此類推，編入各組。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。試驗中治療組脫落2 例，脫落原因為患者搬離原來居住地，其中1 例自動退出，1 例失去聯(lián)系。本研究遵循我國有關臨床試驗研究法規(guī)和赫爾辛基宣言，并通過甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審查。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照1999 年WHO 推薦的2型糖尿病診斷標準［7］。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照2007 年中華中醫(yī)藥學會糖尿病分會《糖尿病中醫(yī)防治指南》中2 型糖尿病中醫(yī)辨證分型標準［8］。濁毒內(nèi)蘊證具備1）～6）中2 項及7）、8）中1 項即可：1）形體肥胖，2）腹部增大，3）倦怠乏力，4）面色晦暗，5）口中黏膩異味，6）大便黏滯不暢，7）舌紅苔黃膩，8）脈弦細滑。

1.3 納入標準1）符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證者；2）年齡18～70 歲；3）糖尿病患病時間≤4年；4）知情同意，且簽訂知情同意書。

1.4 排除標準1）1 型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；2）妊娠；3）心、肝、腎功能不全；4）有腫瘤史，或其他重癥疾病；5）有急、慢性甲狀腺炎或甲狀腺癌疾病史；6）使用其他糖代謝藥物者。

1.5 方法

1.5.1 問卷調(diào)查內(nèi)容 入選患者填寫問卷調(diào)查表，其中包括：1）一般項目：姓名、性別、年齡、病程、病史等；2）專科項目：身高、體質量及體質量指數(shù)；3）四診信息；4）簽訂知情同意書。

1.5.2 飲食及運動干預 按勞動強度差異及患者體型，輕體力勞動者或體質量在標準范圍以上者，每日主食250～300 g；中度體力勞動者，每日主食300～350 g；重度體力勞動者，每日主食350～450 g；主食以外所需熱量依據(jù)實際情況由副食補充。餐后30 min開始運動，以有氧運動為主。

1.5.3 對照組 口服二甲雙胍緩釋片（青島黃海制藥有限責任公司，批號：1604002，規(guī)格：0.5 g/片）每次0.5 g，每日2次，共治療16周。

1.5.4 治療組 在對照組治療的基礎上口服黃連化濁方湯劑，藥物組成：黃連、雞內(nèi)金、藿香各12 g，佩蘭、陳皮、法半夏各6 g，砂仁、陳皮、厚樸各9 g。倦怠乏力加黃芪、黨參；熱盛津傷加生地黃、麥冬；口中黏膩不適加薏苡仁、白蔻仁。每日1 劑，每次200 mL，每日3 次。中草藥由甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮，共治療16周。

1.6 觀察指標觀察治療前及治療16 周后糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、葡萄糖耐量2 h胰島素（2hINS）、空腹C 肽（FC-P）、葡萄糖耐量2 hC 肽（2hC-P）及患者體質量指數(shù)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、脂聯(lián)素(adiponectin，APN)、體質指數(shù)(body mass index，BMI)變化情況。

1.7 安全性觀察兩組患者研究期間發(fā)生的不良事件：1）低血糖事件，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不能自行處理的低血糖事件定義為重度低血糖（血糖值低于2.8 mmol/L）；有低血糖癥狀能自行處理為輕度低血糖（血糖值低于3.9 mmol/L）。2）其他不良事件包括胃腸道反應，臨床表現(xiàn)及生命體征異常、心血管事件、實驗室檢查中出現(xiàn)的異常等。

1.8 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，性別、年齡構成比使用χ2檢驗；計量資料服從正態(tài)分布，用xˉ±s描述，組內(nèi)自身治療前后比較用配對t檢驗，組間治療后比較用獨立樣本t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 FBG、服糖后2hBG 及HbA1c兩組患者治療后FBG、服糖后2hBG、HbA1c較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后治療組FBG、服糖后2hBG、HbA1c 與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者HbA1c、FBG、服糖后2hBG比較（xˉ± s）

2.2 FINS、C-P 及 葡 萄 糖 耐 量2hINS、FC-P 與HOMA-IR兩組患者治療后FINS、C-P，HOMA-IR 均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者FINS、FC-P差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后葡萄糖耐量2hINS、C-P 均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后治療組患者葡萄糖耐量2hINS、C-P 與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后FINS、C-P，葡萄糖耐量2hINS、C-P、HOMA-IR（xˉ± s）

2.3 TC、TG 與APN、BMI兩組治療后TC、TG 與APN、BMI均改善，TG、APN 及BMI治療組改善更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后TC、TG、APN及BMI比較（xˉ± s）

2.4 不良反應治療過程中兩組均未發(fā)生嚴重不良反應，見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況

3 討論

中醫(yī)認為長期過食肥甘、醇酒厚味，損傷脾胃是消渴發(fā)病的主要病因之一。脾胃功能失調(diào)，氣機不暢，津液不布，水濕內(nèi)生，積而成濁；水濕、痰飲、食積郁結體內(nèi)，日久化熱，蘊熱入血為毒，耗傷機體氣血津液，郁阻脈絡，釀生濁毒。初為血濁內(nèi)瘀，繼則釀生毒濁，而濁毒內(nèi)蘊過程是一個慢性、漸進性損傷過程，因此糖尿病早期多以痰濁內(nèi)瘀或瘀生濁熱之邪而耗氣血傷陰津為主。但因濁邪黏滯于血分必漸瘀敗腐化而釀毒。此后多濁毒內(nèi)蘊，變生他證。黃連化濁方由黃連溫膽湯化裁而來，黃連溫膽湯出自《六因條辨》卷上，有清熱燥濕，理氣化痰之功，本方燥濕健脾益氣，兼解毒化濁，方中黃連為君，性味苦寒，歸心、肝、胃、大腸經(jīng)，清熱燥濕，瀉火解毒。黃芪、白術、茯苓、雞內(nèi)金4 藥相合為臣，益氣健脾，燥濕化濁；陳皮、半夏燥濕化痰；木香、佩蘭芳香行氣化濁；甘草益氣補中，調(diào)和藥性。小檗堿為黃連藥材中辨別質量優(yōu)劣的指標性成分，更是黃連發(fā)揮臨床藥效的有效性成分。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿具有胃腸道降糖機制，主要體現(xiàn)在：1）抑制碳水化合物的分解吸收。小檗堿可有效抑制α-糖苷酶的活性，減少腸道葡萄糖吸收［9］。2）促進胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的生成和釋放。糖尿病患者GLP-1 分泌減少，是造成糖尿病患者餐后胰島素分泌減少的重要原因［10］。3）抑制二肽基肽酶IV（DPP-4）。動物體內(nèi)實驗證實小檗堿存在抑制腸道局部DPP-4 的降糖機制，表現(xiàn)為小檗堿口服后對腸道局部的DPP-4 抑制作用較強，腸道局部GLP-1 升高，釋放入外周血的GLP-1 增加，有很好的降糖效果［11］。4）保護腸黏膜屏障。小檗堿降血糖作用也可能與減少腸黏膜屏障機械和免疫損傷有關［12］。5）改善腸道菌群。在動物模型中，小檗堿能減少硬壁菌門和擬桿菌門占菌落總數(shù)的比例，這可能會減少膳食中多糖的分解，從而減少熱量攝入，并且小檗堿能激活禁食誘導脂肪因子（由腸內(nèi)微生物負性調(diào)控的一種關鍵蛋白），增加內(nèi)臟脂肪組織中的線粒體能量代謝相關基因的表達，從而降低血糖，調(diào)脂［13］。

肥胖尤其是內(nèi)臟脂肪肥胖增加了T2DM 發(fā)生冠心病的風險［14-15］。在糖代謝及減輕患者體質量方面，本研究結果證實，黃連化濁方聯(lián)合二甲雙胍療效優(yōu)于單純使用二甲雙胍。治療過程中兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應。證實黃連化濁方聯(lián)合二甲雙胍有良好的安全性和耐受性，可在臨床推廣應用。