突變及SUMO化修飾對(duì)DJ-1線粒體定位的影響

李麗芝， 周曉蘭， 唐北沙， 郭紀(jì)鋒

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，又稱震顫麻痹(Paralysis agitans)，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩和姿勢(shì)平衡障礙為主要特征。帕金森病的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，研究認(rèn)為可能與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性作用等有關(guān)[1～4]，且有研究發(fā)現(xiàn)PD有家族聚集現(xiàn)象，提示PD發(fā)病與遺傳因素有關(guān)[5，6]。DJ-1是常染色體隱性遺傳性帕金森病的致病基因[1]，該基因于2003年首次被發(fā)現(xiàn)與早發(fā)性帕金森綜合征(autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP)有關(guān)[1]。臨床上，帶有DJ-1突變的帕金森患者表現(xiàn)為早發(fā)運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和震顫，在疾病后期出現(xiàn)焦慮、認(rèn)知障礙等精神癥狀，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)良好[1，7，8]。

人DJ-1基因定位于1p36.23，長(zhǎng)23.86 kb，編碼含189個(gè)氨基酸高度保守的DJ-1蛋白[1，7，9]。DJ-1蛋白在生理?xiàng)l件下形成二聚體，廣泛表達(dá)于胰腺、腎臟、骨骼肌等組織，腦組織則在黑質(zhì)、尾狀核、丘腦等與PD相關(guān)區(qū)域表達(dá)水平較高[10]。DJ-1參與機(jī)體感知并預(yù)防氧化應(yīng)激，其缺失會(huì)加重氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[11，12]。DJ-1目前在PD發(fā)病機(jī)制中的作用尚未闡明，Bonifati等發(fā)現(xiàn)DJ-1致病突變L166P可改變DJ-1在細(xì)胞內(nèi)的分布，將DJ-1定位到線粒體上，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，從而參與致病過程[1]。

SUMO-1也稱為PIC1(PML-interacting clone 1)，是一個(gè)101個(gè)氨基酸組成的多肽，與泛素具有低(18%)但顯著的同源性。SUMO-1修飾，稱為Sumoylation，與泛素化類似。在SUMO特異性蛋白酶與E1異二聚體酶、E2酶及E3酶共同參與下，經(jīng)過成熟、活化、轉(zhuǎn)移、連接、解離等過程完成SUMO化和去SUMO化，改變修飾蛋白的穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)定位[3，13，14]。SUMO-1底物蛋白多含有ΨKxE或者ΨKxD模塊(Ψ代表疏水氨基酸，K代表賴氨酸，x代表任意氨基酸，E代表谷氨酸，D代表天冬氨酸)[14]。……