偏頭痛與擴大的腦血管周圍間隙的關系

胡 洋， 馮曉燕， 馬 濤， 邢英琦

偏頭痛是一種女性多發的單側或雙側的搏動樣頭痛，其反復發作，發作期間可伴有惡心、嘔吐和(或)畏光、畏聲，在2010年全球疾病調查中偏頭痛為致殘性疾病第7位[1]。有研究指出，偏頭痛可能會導致腦小血管病[2，3]，偏頭痛的患者腦白質病變為對照組的2～4倍[4，5]。腦血管周圍間隙與腦白質病變作為腦小血管病也同樣地逐漸被關注。血管周圍間隙(perivascular space，PVS)的定義是腦穿支血管經由蛛網下腔進入腦實質時，相鄰的軟腦膜內陷于小血管周圍(不包括毛細血管)形成的位于兩層軟腦膜之間的間隙[6]。正常的PVS并不能在常規MRI序列上顯影，只有EPVS (enlarged perivascular space，EPVS)即血管間隙擴大才能通過常規MRI序列觀察到[7]。我們在此進一步探討偏頭痛與擴大的腦血管周圍間隙的關系。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

檢索中文數據庫萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網，主題詞采用“偏頭痛”、“腦小血管病”、“血管周圍間隙”。英文數據庫檢索Medline、The Cochrane Library、Embase，應用“migraine”、“migraine disorders”、“headache”、“cephalgia”、“cephalalgia”、“migraineur”、“Virchow-robin spaces”、“Dilated perivascular spaces”、“perivascular spaces”、“small vessel disease”進行相應組合并根據標題檢索引文相關文獻。檢索時間至2020年5月15日。

1.2 入組與排除標準

入組標準：(1)研究結論可以直接或間接計算出偏頭痛組及對照組人群合并擴大的腦血管周圍間隙的人數；(2)偏頭痛的診斷標準為國際頭痛協會制定的IHS(International Headache Society)偏頭痛的診斷標準。排除標準：(1)排除報告數據不完整或無法獲取全文的文獻。(2)研究對象為非偏頭痛型頭痛患者。如存在兩篇及以上的篇文獻報告相同研究的研究結果，則納入最完全或者最近發表的文獻。

1.3 數據提取

由2位研究員根據檢索策略進行獨立檢索，初步篩選出文獻，并且提取相關信息：發表年限、作者、偏頭痛及對照組人數、血管周圍間隙人數、有無腦血管危險因素。如遇到分歧，則由第三人進行綜合分析。

1.4 質量評價

采用AHRQ質量評價表或NOS量表進行評估入組文獻的質量[8]。AHRQ量表主要用于評估橫斷面研究，NOS量表則用于評估病例對照研究。NOS量表主要包括以下3個方面：(1)入組的病例及對照組來源是否可靠；(2)病例組及對照組基線資料地匹配情況，例如是否控制混雜因素；(3)暴露和結果的確定性，即病例組是否診斷明確。NOS量表最終得分≥5分者判定為質量可靠。

1.5 統計學分析

利用RevMan5．3軟件對數據進行meta分析并且使用漏斗圖進行發表偏倚分析：若P>0.1和I2

<50%，采用固定效應模型，若P≤0.1或I2≥50%，采用隨機效應模型。如果異質性過大，則需要進一步行亞組分析。結論可信區間不包括1，P<0.05為結論有統計學意義。敏感性分析：敏感性分析是判斷本研究的結果是否穩定性和可靠性的方法，對入組分析的文獻按照順序進行剔出后，顯示各項結果是否具有明顯差異。

2 結 果

檢索出相關文獻141篇，通過查看摘要及全文，根據納入及排除標準排除136篇，最終入組5篇(見圖1)。共565例患者，其中血管周圍間隙組280例，對照組285例；包括3篇中文，2篇英文。其中米的研究納入的是2-4級的PVS，未包括1級PVS。納入文獻的基本特征如下(見表1)。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻資料

由于I2=89%，P<0.001，因此采取隨機效應模型，最終95%CI區間為2.01[1.12，3.61](P=0.02)，即偏頭痛人群發生擴大的腦血管周圍間隙的概率為對照組的2.01倍(見圖2)。通過剔除每一項研究，結果分別為隨機效應模型：2.37[1.27，4.42](P=0.007)、1.56[1.03，2.35](P=0.03)，2.40[0.79，7.29](P=0.12)，1.95[1.01，3.76] (P=0.05)，1.91[1.02，3.57] (P=0.004)，認為敏感性分析良好，因為文章數較少，我們不進行發表偏倚的評估。5篇文獻均是病例對照研究，我們采用NOS量表進行文獻質量評估，其中賈及米研究評分為8分，鄭評分為7分，Marcos和S. Schick評分為6分，均為高質量文獻。

圖2 偏頭痛對擴大的腦血管周圍間隙影響的森林圖

3 討 論

腦血管周圍間隙也被稱VRS(Virchow-Robin spaces，VRS)是指腦實質內小動脈和小靜脈周圍被軟腦膜圍繞形成的細小間隙，具有引流腦內間質液的功能，是神經系統的正常解剖結構之一，與腦代謝物清除、免疫反應有關，被認為是顱內的淋巴系統[1，9]。偏頭痛缺乏特異的影像學特征，隨著影像學的發展，近年來其與腦小血管病的相關研究成為研究熱點，其在磁共振上可表現為腦白質異常、血管周圍間隙數目增多或擴大等影像學改變[9]。本文在此對偏頭痛與血管周圍間隙的相關性進行初步探索。

VRS有以下學說：高血壓性腦小血管病變學說、腦間質液引流障礙學說、腦老化和腦萎縮學說、血腦屏障破壞學說[10]。偏頭痛的機制可能更為復雜，包括血管學說、皮質擴散性抑制學說、三叉神經炎性反應學說、三叉神經血管學說等[8]。賈[9]的研究發現先兆偏頭痛、偏頭痛的發作頻率、病程長者更易出現VRS，進一步說明偏頭痛與VRS可能有相關性，可能由于偏頭痛產生或其本身病因含有的代謝廢物不能更好地被清除[11]。賈的研究顯示VRS主要在額頂葉皮質下白質區，且先兆偏頭痛比無先兆偏頭痛更容易合并VRS，有學者分析這可能與皮質擴散性抑制學說有關[9]。今后的研究應具體進一步評估偏頭痛的發作類型、頻率、病程與VRS的不同層面計數是否相關。

本研究中偏頭痛人群有53.6%合并擴大的腦血管周圍間隙，對照組中31.6%合并擴大的腦血管周圍間隙。既往研究偏頭痛合并另一種腦小血管病-腦白質病變的患病率為12%-47%[12]，本文研究稍高于既往研究，可能由于既往VRS診斷標準為直徑>2 mm，而目前診斷為只要在MRI上觀察到的均被認為是VRS。

目前認為MRI可觀察到的VRS即為血管間隙擴大(enlarged perivascular space，EPVS)[8]。按部位VRS分為3型[13，14]；Ⅰ型：主要分布于基底，此型最常見；Ⅱ型：主要分布于半卵圓區和皮質下白質，稱大腦半球型；Ⅲ型：主要分布于其他區域。EPVS發生的主要原因既往被認為是腦小動脈脂質透明樣變、纖維增厚狹窄及淀粉樣血管病變增加，繼而導致血管壁通透性增加、血腦屏障被破壞[15，16]，因此高血壓和淀粉樣蛋白沉積可能是血管間隙擴大的重要因素[17]。有研究認為基底節區EPVS主要與高血壓相關，腦白質區EPVS與淀粉樣蛋白沉積的沉積密切相關[10]。高齡是腦小血管病的重要危險因素[18]，可能就是由于高血壓及淀粉樣變性導致的血管改變。但是值得注意的是，在3～14歲的偏頭痛青少年中發現了61%合并VRS，而只有22%的緊張型頭痛合并VRS，這又提示了偏頭痛與VRS的相關性可能與高血壓、淀粉樣蛋白沉積不相關[19]。

近年來有學者提出使用腦小血管病(cerebral small vessel disedse，cSVD)影像總負荷與偏頭痛進行研究，證明cSVD影像總負荷評分是偏頭痛的獨立影響因素，但結果顯示偏頭痛組與對照組的中重度EPVS檢出率相關性無統計學意義，可能由于其未納入1級EPVS的相關數據導致[20]。因相關數據較少，我們不能進行亞組分析。

4 本研究的局限性與建議

因文獻較少，我們不能進行亞組分析及發表偏倚的評估，且尚不能對偏頭痛的類型、持續時間、發作頻率進行分析，期待今后的更多的相關文獻出現。