前庭神經(jīng)炎患者25羥維生素D和C反應(yīng)蛋白水平的研究

李秀花， 孟 萌， 宋江曼， 田珊珊， 徐長(zhǎng)波

前庭神經(jīng)炎(Vestibular Neuritis，VN)是臨床上常見(jiàn)的外周性前庭疾病，表現(xiàn)為急性自發(fā)性眩暈持續(xù)24 h以上，朝向健側(cè)的水平-旋轉(zhuǎn)性自發(fā)眼震、甩頭試驗(yàn)陽(yáng)性、無(wú)聽(tīng)力損失，無(wú)非前庭的神經(jīng)病學(xué)病因[1]。它占頭暈門(mén)診的3.2%～9%，VN的發(fā)病率為3.5/100000～15.5/100000[2]。男女發(fā)病率基本一致，30～60歲多發(fā)，無(wú)明確的好發(fā)季節(jié)[3]。前庭神經(jīng)炎的病因尚未完全清楚，越來(lái)越多的證據(jù)表明病毒感染后的炎癥反應(yīng)在VN進(jìn)展和病因中發(fā)揮重要作用[4～6]。這些促炎因子激活可導(dǎo)致血栓事件增加引起的前庭器官微血管灌注減少，并最終由于灌注減少和(或)梗死而導(dǎo)致前庭器官功能喪失[7]。C反應(yīng)蛋白(C Reactive Protein，CRP)是肝臟合成的一種急性炎癥反應(yīng)蛋白。據(jù)報(bào)道VN患者的CRP和纖維蛋白原水平明顯高于健康受試者[8]。維生素D(VitD)是一種脂溶性維生素，在調(diào)節(jié)炎癥和免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用[9，10]。近年來(lái)許學(xué)者研究指出血清中25·羥基維生素D更能準(zhǔn)確的反映人體內(nèi)維生素D的狀況，因此臨床中常將測(cè)定的血清25(OH)D水平作為評(píng)估人體維生素D狀況的主要指標(biāo)[11]。前庭神經(jīng)炎作為前庭系統(tǒng)的一種常見(jiàn)疾病，其發(fā)生是否和急性炎癥反應(yīng)關(guān)聯(lián)，以及VN和維生素D缺乏是否有關(guān)，國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，因此，我們開(kāi)展了這項(xiàng)研究旨在通過(guò)對(duì)VN患者和健康對(duì)照者的血清25-羥基維生素D及CRP水平的比較分析，能對(duì)VN的病因、發(fā)病機(jī)制有更全面深入的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 2019年3月至2020年8月中國(guó)航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)收治的前庭神經(jīng)炎患者46例，病程均在7 d以?xún)?nèi)。所有患者在初次就診時(shí)都進(jìn)行了徹底的神經(jīng)和耳科評(píng)估，包括耳內(nèi)窺鏡檢查、聽(tīng)力測(cè)量、前庭功能測(cè)試(雙溫實(shí)驗(yàn)、視頻頭脈沖試驗(yàn))、頭核磁(MRI+DWI)。VN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]如下：(1)急性眩暈發(fā)作，伴有惡心，嘔吐或姿勢(shì)不穩(wěn)；(2)水平自發(fā)性眼球震顫方向朝向健側(cè)耳，視頻頭脈沖試驗(yàn)證實(shí)存在前庭功能低下；(3)沒(méi)有聽(tīng)力損失，耳鳴和任何其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(4)小腦和腦干的磁共振影像正常。入組時(shí)排除下列病史患者：急慢性中耳炎、慢性頭暈、近3 m口服維生素D制劑的藥物，長(zhǎng)期口服激素、感染性及風(fēng)濕系統(tǒng)疾病。選取同期體檢的年齡和性別匹配的健康對(duì)照組66例。本研究經(jīng)中國(guó)航天科工集團(tuán)七三一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 記錄患者年齡、性別、身高、體重、吸煙史、高血壓史、糖尿病史及用藥情況。入選者禁食12 h 后，次日清晨采集靜脈血15 ml，其中5 ml 用于測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)。5 ml用于測(cè)定血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)值。另5 ml用于25羥維生素D3的檢測(cè)，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法，電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀(羅氏診斷公司)。

2 結(jié) 果

2.1 前庭神經(jīng)炎和對(duì)照組一般資料比較 兩組年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史及體重指數(shù)(BMI)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 前庭神經(jīng)炎和對(duì)照組一般資料比較

2.2 前庭神經(jīng)炎和對(duì)照組臨床指標(biāo)比較 兩組TC、TG、LDL-C、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差意義(P>0.05)，CRP、25-羥維生素D差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。血清25-羥維生素D水平在VN組明顯低于對(duì)照組(P<0.001)。血清CRP水平VN組明顯高于對(duì)照組(P<0.001)(見(jiàn)表2)。

表2 前庭神經(jīng)炎和對(duì)照組各臨床指標(biāo)比較

2.3 二元Logistic回歸分析 顯示25(OH)D 和CRP均為前庭神經(jīng)炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

表3 二元Logistic回歸分析

3 討 論

VN是外周前庭性眩暈的第二大常見(jiàn)原因，僅此于良性陣發(fā)性體位性眩暈[13]。越來(lái)越多的證據(jù)表明[14]，在VN的進(jìn)展和病因?qū)W中炎癥因子可能是病毒性感染觸發(fā)的免疫應(yīng)答結(jié)果。我們的研究提示VN患者的CRP水平明顯高于健康對(duì)照組。CRP是肝臟合成的一種炎性蛋白，在急性炎性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮諸多作用：白細(xì)胞介素1 (IL-1)和腫瘤壞死因子α (TNF-α)刺激IL-6的釋放，從而觸發(fā)CRP的產(chǎn)生[15]。細(xì)胞因子介質(zhì)，如IL-6, TNF-α和IL-1，是CRP產(chǎn)生的主要驅(qū)動(dòng)因子，和CRP一起進(jìn)而參加急性炎癥機(jī)體免疫的應(yīng)答[16，17]。CRP是一種戊四烯蛋白并且是天然免疫反應(yīng)的一部分[18，19]。它與補(bǔ)體激活有關(guān)，CRP本身可能增加多種與白細(xì)胞在血管內(nèi)皮的附著和遷移有關(guān)的細(xì)胞粘附分子的表達(dá)[17]。Kassner等[6]研究表明急性VN患者血清C反應(yīng)蛋白水平顯著升高，同時(shí)外周血中促炎性CD40+，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，環(huán)氧合酶-2(COX-2)及CD38+亦明顯升高。Milionis等[8]研究也證實(shí)VN患者的CRP、纖維蛋白原均明顯高于健康對(duì)照組。jiaoFreedman和Loscalzo[5]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，VN患者血管系統(tǒng)中有助于血栓形成和炎癥變化的CD40+單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的百分比顯著增加。這些促炎激活可導(dǎo)致前庭器官微血管灌注減少，導(dǎo)致血栓事件增加，并最終導(dǎo)致前庭器官功能喪失。有研究[20]指出與安慰劑相比，早期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的VN患者顯示出更好的臨床預(yù)后，而僅使用抗病毒治療并不能改善預(yù)后，也提示VN患者存在急性免疫性炎癥反應(yīng)。MRI成像顯示VN患者的前庭神經(jīng)節(jié)增強(qiáng)，提示前庭神經(jīng)內(nèi)有炎癥過(guò)程。2018年韓國(guó)的一項(xiàng)[21]研究靜注增強(qiáng)造影劑后延遲4h行MRI檢查,70%患側(cè)前庭神經(jīng)可見(jiàn)強(qiáng)化，提示VN的發(fā)生與神經(jīng)急性炎癥相關(guān)。我們的研究提示VN患者和健康對(duì)照組的TC、TG、HDL-CH、LDL-CH水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與既往研究一致[8]，提示VN患者的代謝指標(biāo)無(wú)明顯變化。

VitD是一種類(lèi)固醇激素，主要在皮膚中合成，主要功能是調(diào)節(jié)骨骼礦物穩(wěn)態(tài)。然而近年來(lái)在體外和體內(nèi)的試驗(yàn)都證實(shí)維生素D能調(diào)節(jié)免疫功能[22，23]，對(duì)細(xì)胞的炎癥表達(dá)具有協(xié)調(diào)作用，下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和產(chǎn)生，包括TNF-a、IL-1b、IL-6和IL- 8，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子，如IL- 4、IL-5和IL-10[9，10]。維生素D與受體(VDR)結(jié)合產(chǎn)生一種復(fù)合物，作為轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)參與增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)。既往曾有諸多研究報(bào)道了維生素D在人類(lèi)正常前庭功能中的重要作用。2019年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[24]對(duì)59例已診斷為VN的患者與112名健康人，分別統(tǒng)計(jì)兩組年齡、性別、體重指數(shù)以及吸煙、飲酒率，顯示兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然后進(jìn)一步比較兩組的25-(OH)D的水平，結(jié)果顯示VN患者血清25-(OH)D水平低于對(duì)照組(P<0.05)。表明與健康對(duì)照組比較，VN患者的血清25-(OH)D水平顯著降低。我們的研究在比較25-(OH)D水平的同時(shí)監(jiān)測(cè)CRP的水平顯示VN患者25-(OH)D水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而CRP水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，二元logistic回歸分析顯示CRP及25-(OH)D均為VN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此推測(cè)VN可能是一種急性前庭神經(jīng)炎癥反應(yīng)，而低水平的維生素D抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和炎癥功能減弱，包括CRP在內(nèi)促炎性介質(zhì)的數(shù)量可能增加，觸發(fā)免疫應(yīng)答級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致前庭器官的炎性反應(yīng)，微血管灌注減少，導(dǎo)致神經(jīng)腫脹，卡壓和功能喪失[25]。以往的多項(xiàng)研究表明[26，27]良性陣發(fā)性位置性眩暈的發(fā)生與維生素D缺乏有關(guān)，補(bǔ)充維生素D可以減低良性陣發(fā)性位置性眩暈的發(fā)生及復(fù)發(fā)率[28，29]。本研究發(fā)現(xiàn)VN患者維生素D水平顯著降低，然而VN患者補(bǔ)充維生素D是否會(huì)減輕VN的炎癥反應(yīng)及減少VN患者的復(fù)發(fā)頻率，以及補(bǔ)充維生素D的合適劑量尚需大量臨床前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

本研究對(duì)VN的病因及病理生理機(jī)制做了初步探討，也為VN的治療及預(yù)防提供了一定參考，然而鑒于國(guó)內(nèi)外此方面的研究尚少，本研究樣本量小，尚需要在多個(gè)中心進(jìn)行大量樣本研究，并對(duì)維生素D水平以及包含CRP在內(nèi)的多種炎癥因子進(jìn)行評(píng)估。