高海拔環境慢性阻塞性肺疾病急性加重期降維標實主證的現況研究*

譚 燁 歐陽銀 陳 麗 李永寧 李 強 柯尊友 楊紹星 韓 玉竇增娥 巴迎瑩 星海霞 馬嘉蓉 唐萬云 祁耀宇 張春霞 姚惠青趙永祥

（1.青海省中醫院，青海 西寧 810000；2.青海大學，青海 西寧 810000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）對于全世界和我國的公共衛生事業而言，都是一種巨大的挑戰，由于暴露于COPD的危險因素仍然在繼續增加，并且加上人口老齡化，在未來幾十年內，COPD的疾病負擔將不斷增加，將成為死亡原因第3位的重大疾病［1-3］。目前COPD在我國總患者數近1億，40歲以上人群患病率為13.7%，60歲以上人群患病率超過27%［4］。

中醫病證結合診治模式是實現中醫診治標準化和規范化的重要環節［5］。目前針對疾病中醫證候的研究方法已從醫家的主觀評判轉向結合各種現代數理方法的形式。探索疾病中醫證候與現代臨床醫學客觀指標之間的關系，將中醫主觀辨證與現代臨床醫學客觀指標相結合，既是當代中醫持續發展的需要，也是目前中西醫結合研究方向之一。

在亞洲、北美洲、南美洲、非洲，約3000萬人居住在高海拔（1 500～3 500 m）及更高海拔（3 500 m以上）地區。青海地區絕大部分人居環境在高海拔地區，由于高海拔環境特殊，COPD的發病特點與平原有差異。青海呼吸病學者發現省內COPD患者臨床癥狀嚴重，存在與肺功能檢查不相符的更高癥狀評分及更多每年急性加重次數［6-7］。同時，對于中醫證候的規范化研究也應根據自然氣候地域等制宜。故而針對高海拔地區的氣候與地域，本研究進行了COPD急性加重期的中醫證候降維后主要標實證候的分布特征及其微觀化分析。

1 資料與方法

1.1 研究設計

本研究選擇橫斷面分析性現況調查方案，對象為青海省高海拔地區（1 500～3 500 m）的COPD急性加重期患者，變量為人口學資料、臨床醫學資料與中醫證型資料。

1.2 研究對象

入選方法：選自2017年11月至2019年10月因COPD急性加重于青海省中醫院肺病科門診就診與收治住院以及急診科轉診肺病科門診與住院的患者。診斷標準：COPD及其急性加重期的診斷均符合2017 COPD全球倡議（GOLD）報告［8］。納入標準：生長于高海拔地區（1 500～3 500 m）；性別不限，年齡不限，種族不限，民族不限，病程長短不限，病情嚴重程度不限。排除標準：合并呼吸系統其他疾病；合并其他系統疾病。

1.3 研究方法

1）人口學資料收集。性別，年齡，民族。2）臨床醫學資料收集。暴露因素評估：煙草、職業、生物燃料、其他。病史評估：至此次急性加重的病程年數、此次急性加重前12個月內急性加重的次數、此次急性加重至就診的日數。癥狀評估：評估呼吸困難程度、評估采用改良英國MRC呼吸困難指數（mMRC）。客觀指標：感染標記物包括C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），外周動脈血氣分析：動脈氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈氧飽和度（SaO2）；外周血紅細胞系統包括紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（Hb）；外周血凝血狀態指標D-二聚體（D-D）。3）中醫學辨證分型。證候采集：對納入患者進行中醫四診信息收集，其中舌脈信息由3位副高級職稱以上人員共同采集判定，證候內容：呼吸困難、咳嗽、咯痰、伴隨癥狀、舌象、脈象等，參照國家中醫藥管理局《中醫臨床診療術語證候部分·肺系》［9］與《周仲瑛實用中醫內科學》［10］以及《邵長榮實用中醫肺病學》［11］制定中醫證候采集信息表。證候分布與降維：辨別各個患者的證型，將相兼證型與錯雜證型等復合證候力求以單一主要標急實證概括主導標實證候，統計主導標實證候頻率>10%的證候。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 研究對象入選歷程

篩選期入選生長于高海拔地區COPD急性加重患者499例，因入院期合并其他疾病排除253例，因住院期合并其他疾病剔除4例以及其他主證證候剔除4例，納入統計分析238例（圖1）。

圖1 研究對象納入流程

2.2 主要標實證候調查資料匯總

見表1。COPD急性加重期主要標實證候分布依次：痰濁阻肺證62例/238例（26.05%）>痰瘀阻肺證61例/238例（25.63%）>痰熱阻肺證51例/238例（21.43%）>痰飲阻肺證36例/238例（15.13%）>痰濕瘀熱阻肺證28例/238例（11.76%）。

表1 標實主證證候的人口學特征與臨床醫學特征

2.3 主要標實證候調查資料變量賦值 見表2。

表2 標實主證證候的人口學變量與臨床醫學變量的賦值

2.4 主要標實證候相關因素的篩選與分析

2.4.1 痰飲阻肺證候的相關因素篩選分析 見表3。篩選出PCT與Hb是痰飲阻肺證候的陰性關聯因素，痰飲阻肺證候的PCT是其他證候的2.433E-11（5.495E-17～1.077E-5）倍，痰飲阻肺證候的Hb是其他證候的0.946（0.923～0.970）倍，模型擬合效果較好，但是暫未篩選出與痰飲阻肺證候相關的陽性關聯因素的結果。

表3 痰飲阻肺證候相關因素逐步回歸

2.4.2 痰濁阻肺證候的相關因素篩選分析 見表4。篩選出病程年限與D-D是痰濁阻肺證候的陽性關聯因素，痰濁阻肺證候的病程年數的延長是其他證候的1.059（1.017～1.102）倍，痰濁阻肺證候的D-D是其他證候的1.827（0.942～3.542）倍，PCT與RBC是痰濁阻肺證候的陰性關聯因素，痰濁阻肺證候的PCT是其他證候的0.002（0.000～0.145）倍，痰濁阻肺證候的RBC是其他證候的0.210（0.121～0.364）倍，模型擬合效果較好。

表4 痰濁阻肺證候相關因素逐步回歸

2.4.3 痰熱阻肺證候的相關因素篩選分析 見表5。篩選出PCT是痰熱阻肺證候的陽性關聯因素，痰熱阻肺證候的PCT是其他證候的1.300E+12（9.374E+08～1.803E+15）倍，Hb是痰熱阻肺證候的陰性關聯因素，痰熱阻肺證候的Hb是其他證候的0.968（0.944～0.993）倍，但是痰熱阻肺證候的回歸模型方程擬合效果較差。

表5 痰熱阻肺證候相關因素逐步回歸

2.4.4 痰瘀阻肺證候的相關因素篩選分析 見表6。篩選出RBC是痰瘀阻肺證候的陽性關聯因素，痰瘀阻肺證候的RBC是其他證候的5.571（3.166～9.801）倍，PCT是痰瘀阻肺證候的陰性關聯因素，痰瘀阻肺證候的PCT是其他證候的8.952E-7（2.670E-10～0.003）倍，模型擬合效果較好。

表6 痰瘀阻肺證候相關因素逐步回歸

2.4.5 痰濕瘀熱阻肺證候的相關因素篩選分析 見表7。篩選出性別是痰濕瘀熱阻肺證候的相關因素，男性是痰濕瘀熱阻肺證候的正相關因素，女性是痰濕瘀熱阻肺證候的負相關因素，男性是女性的12.617（2.989～53.248）倍，mMRC與Hb是痰濕瘀熱阻肺證候的陽性關聯因素，痰濕瘀熱阻肺證候的mMRC是其他證候的3.875（1.998～7.514）倍，痰濕瘀熱阻肺證候的Hb是其他證候的1.078（1.049～1.108）倍，模型擬合效果較好。

表7 痰濕瘀熱阻肺證候相關因素逐步回歸

2.4.6 證候關聯因素小結 見表8。依據痰飲阻肺證、痰濁阻肺證、痰熱阻肺證、痰瘀阻肺證以及痰濕瘀熱阻肺證等5個主要標實證候與相關因素16個指標的Logistic逐步向前回歸分析，進行篩選因素綜合分析。

表8 主要標實證候相關因素關聯小結

3 討 論

本研究發現青海高海拔地區COPD急性加重期的中醫主要標實主證證候為：痰濁阻肺證>痰瘀阻肺證>痰熱阻肺證>痰飲阻肺證>痰濕瘀熱阻肺證。在2011版《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南》［12］中，急性加重期的主要證候為：風寒襲肺證、外寒內飲證、痰熱壅肺證、痰濕阻肺證、痰蒙神竅證；在2020年COPD國際中醫臨床實踐指南［13］中，急性加重期的主要證候為：風寒襲肺證、外寒內飲證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證、痰蒙神竅證。本次研究提示痰濁、痰瘀、痰熱以及痰飲等證均是高海拔地區COPD急性加重期的常見證多見證，其中“瘀”象是區別于高海拔以下地區（1 500 m以下）的特征性證候要點。青海高海拔環境COPD急性加重期中醫實證多見痰瘀阻肺證與痰濁阻肺證。痰瘀證多見可能與久居高海拔缺氧的代償性生理適應反應的紅細胞增多且血紅蛋白水平升高有關，加之COPD本身肺通氣功能障礙直至肺換氣功能障礙終至全身器官組織缺氧，雙重打擊慢性缺氧，引起血液黏滯度增高，相比海拔1 500 m以下地區，瘀象表現更加突出。痰濁證同樣多見，可能與高海拔地區氣候干燥有關，與痰飲證相比，可能氣候干燥對于本病的急性加重相對于氣候寒冷的影響更加突出，而且本地區可能寒燥兩邪相搏更易化而為熱，故而痰熱證亦明顯多于痰飲證。

采用Logistic逐步法進行變量篩選后發現：在痰瘀阻肺證候中，外周血紅細胞增多具有關聯，可能觸發因素誘發久居高海拔地區COPD急性加重后，自身的繼發性生理性紅細胞增多對于疾病原有缺氧加重會造成短期內發生急劇級聯反應，表現出瘀象為主要標實的征象，提示急性加重期痰瘀阻肺證的患者中在穩定期階段可能就需要提前積極干預瘀象；在痰濁阻肺證候中，病程年限時程越長具有關聯，長期氣候干燥，可能觸發因素誘發久居高海拔地區COPD急性加重后，痰濕易于感受燥邪干擾轉而化為污穢黏稠之痰，表現出痰濁為主要標實的征象，提示痰濁阻肺證的患者中在穩定期階段可能就需要積極干預外燥耗傷肺陰之證；在痰熱阻肺證候中，外周血降鈣素原水平升高具有關聯，符合肺部痰熱證多伴細菌感染的表現，在高海拔地區感染誘發COPD急性加重與平原地區同期的證候相符；在痰飲阻肺證候中，暫未發現具有陽性關聯的相關性提示因素，需要后期繼續積極尋找證據支持；在痰濕瘀熱阻肺證候中，呼吸困難癥狀在本證中具有陽性關聯，可能與感染與高海拔缺氧的雙重疊加下更加加重肺組織的氧合水平有關，提示本證需要密切關注早期無創機械通氣支持，還有，與外周血紅蛋白水平升高具有陽性關聯，可能與瘀象密切相關。此外，男性患者更易出現急性加重期的瘀熱象，可能與煙草與生物燃料暴露對于疾病本身下呼吸道菌群失調的病理與病理生理改變不同相關，提示在本證患者中男性患者可能更加需要在穩定期階段改善瘀象與呼吸道菌群。綜合5個標實主證的分析，發現外周血降鈣素原水平升高在除外涵蓋實熱證相關證候中的3個證候均是陰性關聯，發現外周血紅細胞增多或血紅蛋白升高在除外涵蓋瘀證相關證候中的3個證候均是陰性關聯，故而可以得出：血降鈣素原水平是痰熱證候的獨立優勢因子；紅細胞增多或血紅蛋白升高是痰瘀證候的獨立優勢因子。

本研究的局限主要在于單中心與樣本量相對偏少，暫無法依據GOLD肺功能分級與ABCD分組后的亞組進一步分析相關性；其次，雖然有3位醫師共同辨別證候，但仍存在本地區醫師在本地區多見證候常見證候的主觀因素影響偏倚；還有，不能排除復雜證候對于各個影響因素的混雜效應。下一步跟進研究需要擴大中心數量與繼續納入3～5年的病例，基于GOLD分級分組后分別進行亞組分析，同時可以研究GOLD分級分組與中醫證候的相關性，再有，需要引入中醫四診客觀化儀器來輔助判別證候，最后，中醫證候研究終將證候降維后再升階回歸到整體觀念層面。

（感謝青海省中醫院肺病科全國名老中醫專家傳承工作室名老中醫呂華老師在課題中醫設計部分所給予的專業指導。）