烏司他丁聯合奧曲肽對高脂血癥性急性胰腺炎患者炎性介質及血液微循環狀態的影響

湯淼

（萍鄉礦業集團有限責任公司總醫院消化內科，江西 萍鄉 337000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥之一，發病因素主要包括高脂血癥、膽石癥、酒精等。隨著人們生活方式的改變，高脂血癥性急性胰腺炎（hyper lipidemic pancreatitis，HLP）發病率呈逐年上升的趨勢，與酒精性、膽源性導致的急性胰腺炎相比，HLP不僅易復發，且易引起血液流變性障礙，進而對血液微循環功能造成不利影響，促使病情惡化[1]。目前，臨床多采用藥物治療HLP，而奧曲肽為治療HLP的常用藥物，可有效抑制胰腺的分泌，減少膽囊收縮素、胰泌素生成，進而對胰腺實質細胞膜產生直接保護作用[2]。有研究顯示，奧曲肽與其他藥物劑聯合使用可增強藥物活性，有效改善HLP患者預后[3]。而烏司他丁為臨床常用蛋白酶抑制劑，在AP的臨床治療中已取得較好的應用效果。基于此，本研究旨在探究烏司他丁聯合奧曲肽對HLP患者炎性介質、血液微循環狀態、恢復情況及用藥安全性的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年8月至2020年8月于本院接受治療的82 例HLP 患者的臨床資料，根據不同的治療方式分為對照組（n=43）和觀察組（n=39）。對照組男24 例，女19 例；年齡29～57 歲，平均（43.54±2.52）歲；嚴重程度[4]：輕癥12例，中重癥23例，重癥8例；并發癥：膿毒癥5例，急性胰周液體積聚15 例，包裹性壞死（WON）11 例，胰腺假性囊腫（PPC）6 例。觀察組男22 例，女17 例；年齡31～62 歲，平均（43.79±2.30）歲；嚴重程度：輕癥13例，中重癥20例，重癥6例；并發癥：膿毒癥4例，急性胰周液體積聚14例，WON 10例，PPC 5 例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 參照相關診斷標準[4]：①表現為腹痛和腹脹等癥狀；②血清淀粉酶高于正常值的3 倍以上；③腹部影像學顯示胰腺的形態學改變；④血清甘油三脂（triglyceride，TG）濃度＞11.3 mmol/L，且存在靜脈乳糜狀血。輕癥：不伴有器官功能衰竭或全身并發癥，通常在1～2周內恢復；中重癥：伴有一過性（≤48 h）的器官功能障礙；AP：伴有持續（＞48 h）的器官功能衰竭。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①符合上述診斷標準；②臨床資料完整。排除標準：①合并高血壓、糖尿病等基礎疾??；②膽道結石、病毒感染或藥物等其他因素引起的胰腺炎；③合并嚴重心力衰竭。

1.4 方法 兩組患者均行常規治療：皮下注射低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業有限公司，生產批號：20180409，規格：1 mL∶5000 IU），每次1 mL，每天2次。

1.4.1 對照組 對照組在常規治療基礎上予以奧曲肽（上海上藥第一生化藥業有限公司，生產批號：20180507，規格：1 mL∶0.1 mg）治療：將0.3 mg 醋酸奧曲肽注射液+500 mL 0.9%氯化鈉溶液持續靜脈泵入，每小時25 μg，每天2次，連續治療7 d。

1.4.2 觀察組 觀察組在對照組基礎上靜滴烏司他丁注射液（廣東天普生化醫藥股份有限公司，生產批號：20180609，規格：100 000 IU），初始劑量100 000 IU+500 mL葡萄糖注射液，每次1～2 h，每天1～3次，之后隨癥狀消退減量，連續治療7 d。

1.5 觀察指標 ①炎癥指標：采集兩組治療前、治療7 d 后清晨8：00 空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平。②血液微循環狀態：采集兩組治療前、治療7 d 后清晨空腹靜脈血5 mL，使用全自動血液流變學分析儀檢測血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切。③恢復情況：比較兩組腹痛、腹脹消退時間、腸鳴音恢復時間、恢復進食時間、住院時間。④不良反應：包括局部疼痛、灼燒感、皮疹等。

1.6 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎癥指標比較 治療7 d 后，兩組血清TNF-α、CRP、IL-6水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥指標比較（±s）Table 1 Comparison of inflammatory indexes between the two groups(±s)

表1 兩組炎癥指標比較（±s）Table 1 Comparison of inflammatory indexes between the two groups(±s)

注：TNF-α，腫瘤壞死因子-α；hs-CRP，超敏C反應蛋白；IL-6，白細胞介素-6。與本組治療前比較，aP＜0.05

IL-6（ng/L）90.27±9.33 89.84±8.91 0.213 0.832 35.21±3.17a 53.68±5.37a 18.718 0.000時間治療前治療7 d后組別觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值TNF-α（pg/mL）67.81±6.16 68.24±7.13 0.291 0.772 21.46±2.72a 38.24±3.10a 25.938 0.000 CRP（mg/L）113.91±11.07 112.82±10.16 0.465 0.643 29.80±2.58a 55.11±5.16a 27.647 0.000

2.2 兩組血液微循環狀態比較 治療前，兩組血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切比較差異無統計學意義；治療7 d后，兩組血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血液微循環狀態比較（±s）Table 2 Comparison of blood microcirculation between the two groups(±s)

表2 兩組血液微循環狀態比較（±s）Table 2 Comparison of blood microcirculation between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療7 d后全血黏度高切（mPa/s）9.43±0.92 9.28±0.95 0.466 0.643 4.23±0.40a 7.03±0.71a 21.695 0.000組別觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值血漿黏度（mPa/s）4.85±0.40 4.88±0.42 0.330 0.742 1.62±0.15a 2.74±0.23a 25.827 0.000纖維蛋白原水平（g/L）3.91±0.36 3.95±0.35 0.510 0.612 2.85±0.21a 3.29±0.38a 7.620 0.000血小板聚集率（%）70.68±7.37 70.92±7.41 0.147 0.884 53.52±5.17a 64.34±6.02a 8.688 0.000全血黏度低切（mPa/s）41.51±4.43 41.48±4.37 1.192 0.237 29.24±3.51a 36.78±3.82a 9.276 0.000

2.3 兩組恢復情況 觀察組腹痛和腹脹消退時間、腸鳴音恢復時間、恢復進食時間、住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者恢復情況比較（±s，d）Table 3 Comparison of recovery between the two groups(±s,d)

表3 兩組患者恢復情況比較（±s，d）Table 3 Comparison of recovery between the two groups(±s,d)

組別觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值住院時間9.24±0.93 13.85±1.22 19.093 0.000腹痛和腹脹消退時間5.08±0.52 7.69±0.74 18.302 0.000腸鳴音恢復時間3.26±0.31 5.85±0.59 24.508 0.000恢復進食時間3.18±0.40 4.99±0.57 16.484 0.000

2.4 兩組不良反應發生率 兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups[n(%)]

3 討論

由于HLP與血清TG水平的異常上升密切相關，故HLP也稱為高TG血癥性胰腺炎。目前，臨床對于HLP的發病機制主要有以下3種學說：①胰腺微循環障礙，高濃度的游離脂肪酸可導致胰腺毛細血管的內皮損傷，而高TG血癥可促進血液的黏稠度迅速升高，血液流變學異常，誘發血液微循環障礙，進而導致胰腺組織的缺血、壞死；②TG的分解產物如甘油、脂肪酸可對腺泡細胞造成直接損傷，即胰脂酶作用于胰腺毛細血管內高濃度的TG可生成游離脂肪酸，進而對腺泡細胞產生毒性損傷，從而發生胰腺炎癥；③當機體發生高TG血癥后，腺泡細胞pH值逐漸下降，而環境呈酸性可提高水解酶組織蛋白酶B的活性，并激活胰蛋白酶原，加重胰腺炎的病理損害[5]。目前，臨床多通過降血脂、血液凈化等方式快速調節HLP患者TG水平，從而達到治療目的，但對于病情嚴重的患者治療效果不佳，需積極探究更有效的措施以改善患者預后。

本研究結果表明，治療后，觀察組TNF-α、CRP、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），提示，烏司他丁聯合奧曲肽可減輕HLP患者炎癥水平，分析原因為，奧曲肽作為人工合成的八肽環狀化合物，其藥理作用與天然生長抑素相似，可通過提高超氧化物歧化酶的活性，抑制一氧化氮的水平，進而減輕組織的炎癥反應[6]。而烏司他丁為廣譜的蛋白水解酶抑制劑，可通過抑制中性粒細胞的激活，干擾自由基的產生，對抗炎因子與促炎因子產生雙向調節作用，從而發揮較好的抗炎作用。因此，烏司他丁聯合奧曲肽可產生協同作用，增強藥物抗炎效果，抑制HLP 患者炎癥指標。同時，本研究發現，觀察組血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切均低于對照組（P＜0.05），說明烏司他丁聯合奧曲肽可有效改善患者血液流變性，對于促進血液微循環具有重要意義。分析原因為，奧曲肽可通過抑制胰酶合成及釋放，降低帶有正電荷的大分子產生，進而減輕紅細胞聚集；奧曲肽還可抑制氧自由基產生，增強氧自由基清除酶活性，進而緩解氧自由基對細胞膜流動性的損害，對于提高細胞的變形性、減輕微循環障礙具有重要意義[7]。而烏司他丁是從尿液中提取的活性物質，對纖溶酶、透明質酸酶、粒細胞彈性蛋白酶具有較好地抑制作用，而在奧曲肽的基礎上使用烏司他丁可有效改善HLP 患者血液微循環。此外，本研究結果表明，觀察組腹痛、腹脹消退時間、腸鳴音恢復時間、恢復進食時間、住院時間均短于對照組（P＜0.05），提示烏司他丁與奧曲肽的聯合用藥方案在HLP患者中的應用效果較好，可促進患者機體恢復。分析原因為，烏司他丁可通過抑制血液中的水解酶，減少其對正常組織器官的傷害；同時，烏司他丁利用顯著的抗炎機制，降低局部和遠處臟器的損害，保護胰腺細胞、穩定溶酶體膜，進而加快患者病情的康復[8]。治療期間兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明在奧曲肽治療的基礎上聯合烏司他丁治療不僅可提高治療效果，且安全性較高。原因可能為，烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來的精制蛋白酶抑制劑，靜注后血漿濃度迅速下降，給藥6 h后以低分子代謝物從尿中排泄，不易產生藥物蓄積[9-10]。

綜上所述，采用烏司他丁聯合奧曲肽治療HLP 患者效果顯著，可有效降低血清炎性介質水平，改善血液微循環狀態，且安全性較高，值得臨床推廣運用。