聯(lián)合或交替使用解熱鎮(zhèn)痛藥的處方分析

米 潔，李 媛，李 洋，段紫云，成 華(西安市兒童醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710003)

發(fā)熱是年齡<5歲兒童最常見的急診就診與住院原因。世界衛(wèi)生組織(WHO)和各國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)全球兒童推薦的安全的解熱鎮(zhèn)痛藥物為對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬。目前關(guān)于解熱鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合/交替使用方案尚存在爭(zhēng)議，臨床上多單獨(dú)使用一種退熱藥。然而，國(guó)外解熱鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合/交替使用率高達(dá)67%[1]，國(guó)內(nèi)沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)報(bào)道。但從臨床實(shí)踐來看，家長(zhǎng)有迫切希望患兒體溫恢復(fù)正常的需求，加上我國(guó)醫(yī)患關(guān)系緊張，解熱鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合/交替使用的情況也非常普遍。西安市兒童醫(yī)院為我國(guó)西北地區(qū)最大的兒童專科醫(yī)院。作者對(duì)本院急診科布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合/交替使用處方進(jìn)行分析，探討兒童解熱鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合/交替給藥方案的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 抽取本院急診科2019-01-01至2019-12-31使用對(duì)乙酰氨基酚和/或布洛芬的處方。本院對(duì)乙酰氨基酚制劑為上海強(qiáng)生制藥有限公司生產(chǎn)的對(duì)乙酰氨基酚口服混懸液(100 ml∶3.2 g)；布洛芬制劑為北京韓美藥品有限公司生產(chǎn)的布洛芬混懸液(100 ml∶2 g)和山西邁迪制藥有限公司生產(chǎn)的右旋布洛芬栓(50 mg×12粒)。

1.2 研究方法 根據(jù)處方中對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬的使用情況分為兩組：兩藥在同一張?zhí)幏綖槁?lián)合/交替組，處方中僅一種解熱鎮(zhèn)痛藥的為單一用藥組。分析兩組患者的基本信息和用藥情況，按照國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(ICD-10)統(tǒng)計(jì)患者的臨床診斷，探討聯(lián)合/交替使用解熱鎮(zhèn)痛藥的安全性和有效性。

1.3 觀察指標(biāo) 采用回顧性研究方法，分別統(tǒng)計(jì)患兒的年齡、性別、處方金額和臨床診斷相關(guān)信息。

2 結(jié) 果

2.1 患兒一般情況 收集到使用對(duì)乙酰氨基酚和/或布洛芬的處方共計(jì)6691張。聯(lián)合/交替組處方數(shù)為120張(對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合/交替使用布洛芬混懸液36張，聯(lián)合/交替使用布洛芬栓劑84張)，占總處方的1.79%；單一用藥組處方數(shù)為6571張(對(duì)乙酰氨基酚2218張，布洛芬混懸液2875張，布洛芬栓劑1478張)，占總處方的98.21%。兩組處方的患兒年齡、性別基本信息見表1。

表1 兩組患兒的基本信息Table 1 Basic information of children in the two groups of children

2.2 基本信息比較 聯(lián)合/交替組和單一用藥組患兒的平均年齡為(3.69±2.62)歲和(4.58±2.15)歲，處方金額分別為(78.78±86.16)元和(55.89±75.55)元。統(tǒng)計(jì)并比較兩組處方患兒的年齡、性別及處方金額，與單一用藥組比較，聯(lián)合/交替組患兒年齡更小，處方金額更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患兒的男女比例無顯著差異(P>0.05)。

2.3 臨床診斷比較 根據(jù)WHO頒布的國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(ICD-10)合并同類診斷，對(duì)兩組處方患兒的臨床診斷分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果兩組患兒在呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、傳染病及寄生蟲病診斷分布上無顯著差異(P>0.05)，聯(lián)合/交替組患兒熱性驚厥診斷占比顯著高于單一用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床診斷比較Table 2 Comparison of the clinical diagnosis between the two groups of the children [例(%)]

3 討 論

3.1 處方藥物分析 從處方組成來看，單一用藥組中使用布洛芬混懸液的處方最多，右旋布洛芬栓處方最少。但聯(lián)合/交替用藥方案中，對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合/交替使用右旋布洛芬栓的處方多于聯(lián)合/交替使用布洛芬混懸液的處方。可見，臨床醫(yī)師在聯(lián)合/交替給藥方案上持保守態(tài)度，認(rèn)為通過不同給藥途徑的聯(lián)合/交替方案更安全。但需要注意的是，布洛芬栓劑與口服制劑雖是不同給藥途徑，兩者成分卻是相同的。栓劑通過直腸給藥，僅吸收途徑與口服給藥不同，但最終進(jìn)入全身血液循環(huán)，代謝和排泄途徑與口服給藥無異，并不能減少藥物的全身藥品不良反應(yīng) (adverse drug reactions, ADRs)。此外，栓劑的藥物劑量固定，無法與口服制劑一樣按照患兒的具體年齡、體重計(jì)算精準(zhǔn)給藥劑量，對(duì)于兒童人群用藥風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，臨床藥師建議，在能口服的情況下盡量選擇口服制劑，對(duì)無法口服給藥的患兒再選擇栓劑。另外，很多中成藥和復(fù)方制劑中均含有對(duì)乙酰氨基酚，需警惕重復(fù)成分劑量疊加導(dǎo)致用藥安全事件。

3.2 基本情況分析 從年齡分組來看，聯(lián)合/交替組患兒平均年齡顯著小于單一用藥組(P<0.05)。這可能與兒童年齡小，體溫調(diào)節(jié)中樞不完善，體溫不易控制有關(guān)。加上家長(zhǎng)對(duì)嬰兒體溫過高的擔(dān)心和焦慮，更迫切期望使用聯(lián)合/交替退熱方案以達(dá)到快速退熱效果。兩組處方的患兒性別無顯著差異(P>0.05)，聯(lián)合/交替組處方平均金額顯著高于單一用藥組(P<0.05) ，患者醫(yī)藥負(fù)擔(dān)更重。

3.3 臨床診斷比較 聯(lián)合/交替組臨床診斷為熱性驚厥的處方比例更高(P<0.05)。相關(guān)指南指出[2-4]，解熱鎮(zhèn)痛藥僅能改善患兒舒適度，但不能防止熱性驚厥發(fā)作，也不會(huì)降低熱性驚厥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)于單純性熱性驚厥不推薦預(yù)防使用解熱鎮(zhèn)痛藥。因此，將交替/聯(lián)合退熱方案用于熱性驚厥的預(yù)防和治療是無依據(jù)的。

3.4 聯(lián)合/交替給藥方案的安全性 對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬同為非甾體抗炎藥，但作用機(jī)制略有不同。對(duì)乙酰氨基酚通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)氧合酶3(COX-3)合成前列腺素而發(fā)揮作用[5-6]，過量則會(huì)引起肝毒性。其肝毒性與多次超治療劑量(即>15 mg/kg)使用或4 h內(nèi)多次使用安全劑量有關(guān)[1]。而布洛芬非選擇性地抑制環(huán)氧合酶2(COX-2)合成前列腺素，過量會(huì)引起腎損傷。對(duì)于伴脫水，存在腎臟疾病或同時(shí)使用其他腎毒性藥物的患者，腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)更大[1]。因此，聯(lián)合/交替給藥方案雖同時(shí)使用兩種藥物，但單一品種總劑量和頻次并未超過單日最大量，對(duì)于肝、腎功能正常且無循環(huán)障礙的患兒是不會(huì)導(dǎo)致肝、腎損害的。另外，對(duì)乙酰氨基酚相比于布洛芬退熱更快，而布洛芬退熱持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)阿司匹林過敏者，胃潰瘍出血、水痘和腹瀉患兒應(yīng)優(yōu)先選用對(duì)乙酰氨基酚[1]。因此，兩藥交替/聯(lián)合使用會(huì)彌補(bǔ)單藥的不足，但給藥方案復(fù)雜化可能會(huì)導(dǎo)致家長(zhǎng)給藥混亂以致給藥錯(cuò)誤，易引發(fā)用藥安全事件的發(fā)生。因此，藥師需做好用藥交代，特別要告知患兒家長(zhǎng)兩藥給藥時(shí)間間隔和各自劑量，最好能記錄每次用藥的品種、劑量和時(shí)間，以免同一種解熱鎮(zhèn)痛藥服用間隔<4 h或一日超過4次。由于本研究分析的是急診處方，因此無ADRs相關(guān)信息。目前雖未收集到不良事件相關(guān)數(shù)據(jù)，但仍需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估交替/聯(lián)合使用解熱鎮(zhèn)痛藥方案的安全性。

3.5 聯(lián)合/交替給藥方案的有效性 2008年中國(guó)兒童發(fā)熱診斷和處理指南[7]推薦對(duì)嚴(yán)重持續(xù)性高熱患者采用解熱鎮(zhèn)痛藥交替使用的方法。2016年指南更新[8]，不再推薦聯(lián)合/交替法用于兒童退熱，不推薦的原因主要是此方法不能改善患兒舒適度。意大利相關(guān)指南[9]也不建議聯(lián)合/交替法，主要是考慮到缺乏相關(guān)安全性試驗(yàn)，擔(dān)心方案可能會(huì)增加給藥劑量不準(zhǔn)確的可能性。2019年發(fā)布的英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)指南[10]雖不建議兩種藥物聯(lián)用，但是當(dāng)患兒痛苦持續(xù)或在下次給藥前再次發(fā)熱，可考慮交替使用。近年來，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[8-10]大多不推薦聯(lián)合/交替使用解熱鎮(zhèn)痛藥方案，主要由于該方案改善舒適度不明顯，且可能存在安全隱患，但相關(guān)指南均肯定了聯(lián)合/交替方案的退熱效果。有文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道，對(duì)于發(fā)熱兒童，聯(lián)合/交替用藥組比單一用藥組體溫下降速度更快，退熱時(shí)間更持久。

3.6 用藥建議 發(fā)熱并非一種疾病，它是一種有助于機(jī)體對(duì)抗感染的正常生理反應(yīng)。因此，用解熱鎮(zhèn)痛藥只是對(duì)癥治療，目的是緩解患兒的不適，但對(duì)原發(fā)疾病并沒有改善。使用解熱鎮(zhèn)痛藥可能會(huì)掩蓋病情，導(dǎo)致熱型不規(guī)則，因此糾正病因重于退熱。一般發(fā)熱患兒不建議首選交替/聯(lián)合方案。若單一藥物退熱不理想，患兒精神狀態(tài)差并且反復(fù)持續(xù)高熱，特別是在下次給藥前再次發(fā)熱，可根據(jù)情況酌情使用聯(lián)合/交替療法。采用聯(lián)合/交替給藥方案時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物劑量和給藥時(shí)間間隔，警惕可能發(fā)生的ADRs和用藥錯(cuò)誤。